Εκτύπωση

H1-αντισταμινικά φάρμακα: Ένας αιώνας εξελίξεων



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 1)
Σελίδες 118-127





 

Αικατερίνη Μαργαρίτου1, Μαρία Κακολύρη1, Αικατερίνη Τυλιγάδα1,2,*

1Εργαστήριο Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα & 2Μονάδα Αλλεργιολογίας ‘Δ. Καλογερομήτρος’, Β΄ Κλινική Δερματικών & Αφροδίσιων Νόσων, ΠΓΝ ‘ΑΤΤΙΚΟΝ’, Αθήνα

 

Ιστορικό άρθρο

Περίληψη

Η αναδρομή στην ιστορία της ισταμίνης και των αντισταμινικών φαρμάκων είναι ένα ταξίδι που μεταφέρει τον περιηγητή στις απαρχές και στην εξέλιξη της σύγχρονης φυσιολογίας, φαρμακολογίας και θεραπευτικής από το τέλος του 19ου αιώνα έως τις μέρες μας. Η ισταμίνη είναι βιογενής αμίνη που κατανέμεται σε σχεδόν κάθε ιστό του οργανισμού. Αν και ως κλασική πηγή της ισταμίνης θεωρούνται τα βασεόφιλα και τα πολυδύναμα μαστοκύτταρα, η σύνθεση της έχει τεκμηριωθεί σε πολλούς άλλους τύπους κυττάρων. Οι θεμελιώδεις ρυθμιστικές δράσεις της ισταμίνης επιτελούνται μέσω 4 τύπων υποδοχέων που συνδέονται με πρωτεΐνες G, οι οποίοι αναφέρονται ως H1, H2, H3 και H4 και συνδέονται, αντιστοίχως, με τις άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, την έκκριση του γαστρικού οξέος, τη νευροδιαβίβαση και την ανοσορρύθμιση. Οι ανταγωνιστές ή οι ανάστροφοι αγωνιστές των H1 υποδοχέων αναφέρονται ως H1-αντισταμινικά φάρμακα που κατηγοριοποιούνται ευρέως σε ΄κλασικά’ ή ‘κατασταλτικά’ αντισταμινικά ‘πρώτης γενιάς’ και σε ‘μη κατασταλτικά’ αντισταμινικά ‘δεύτερης γενιάς’. Σήμερα, πλήθος Η1-αντισταμινικών είναι διαθέσιμα στην παγκόσμια αγορά και αποτελούν τη μεγαλύτερη και δημοφιλέστερη ομάδα φαρμάκων που χορηγούνται για τη συμπτωματική αντιμετώπιση των αλλεργικών καταστάσεων. Τα Η1-αντισταμινικά έχουν κοινό μηχανισμό δράσης, ενώ παρουσιάζουν κλινικής σημασίας διαφορές στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά και στις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που προτρέπουν στη συνεχιζόμενη προσπάθεια ανάπτυξης και εισαγωγής στην κλινική αποτελεσματικότερων και ασφαλέστερων μορίων.

Λέξεις Κλειδιά: αλλεργία, ανοσοφαρμακολογία, αντισταμινικά φάρμακα, ισταμίνη, ιστορική αναδρομή, υποδοχείς ισταμίνης

Summary

Margaritou A, Kakolyri M, Tiligada E (Athens): H1-antihistamines: A century of developments. 

The history of histamine and antihistamines is a journey to the origins and the development of modern physiology, pharmacology and therapeutics from the end of the 19th century to date. Histamine is a biogenic amine that is widely distributed in almost every tissue of the body. Although basophils and the pluripotent mast cells are considered as the typical sources of histamine, its synthesis has been documented in many additional cell types. The fundamental regulatory actions of histamine are mediated through four types of G-proteincoupledreceptorsthat are referred to as H1, H2, H3 and H4 and are associated with immediate hypersensitivity reactions, gastric acid secretion, neurotransmission and immunomodulation, respectively. H1 receptor antagonists or inverse agonists are widely known as H1-antihistamines and are commonly classified into the ‘classic’, ‘sedating or ‘first generation’ antihistamines and the ‘non-sedating’, ‘second generation’ antihistamines. Numerous H1-antihistamines are currently available in the global pharmaceuticals market, representing the largest and most popular group of drugs that are used for the symptomatic treatment of allergic diseases. The H1-antihistamines have common mechanisms of action, but they differ in their clinically relevant pharmacokinetic properties that support the ongoing efforts for the development and the clinical exploitation of more effective and safer drugs.

Keywords:allergy, antihistamines, histamine, historical overview, histamine receptors,immunopharmacology

Κυρίως Άρθρο

Εισαγωγή

Το 1881, ο βιολόγος Thomas Henry Huxley προέβλεψε ότι «...αναμφισβήτητα, αργά ή γρήγορα, ο φαρμακολόγος θα προμηθεύει το γιατρό με τα μέσα που επηρεάζουν, με οποιαδήποτε επιθυμητή έννοια, τις λειτουργίες οποιουδήποτε φυσιολογικού στοιχείου του οργανισμού. Εν ολίγοις, θα γίνει δυνατή η εισαγωγή ενός μοριακού μηχανισμού που, ως πολύ έξυπνα επινοημένη τορπίλη, θα κατευθυνθεί σε συγκεκριμένη ομάδα στοιχείων και θα προκαλέσει μια έκρηξη μεταξύ τους, αφήνοντας τα υπόλοιπα ανέγγιχτα. Η αναζήτηση για την εξήγηση των παθολογικών καταστάσεων στο τροποποιημένο κύτταρο, η ανακάλυψη του σημαντικού ρόλου που διαδραματίζουν οι παρασιτικοί οργανισμοί στην αιτιολογία της νόσου, η διαλεύκανση της δράσης των φαρμάκων με τις μεθόδους και τα δεδομένα της πειραματικής φυσιολογίας είναι, κατά τη γνώμη μου, τα μεγαλύτερα βήματα που έχουν γίνει ποτέ προς την καθιέρωση της ιατρικής σε επιστημονική βάση...» [1]. Όπως πολύ εύστοχα αναφέρθηκε σε μία παλαιότερη αναδρομή στην ιστορία της ισταμίνης και των αντιαλλεργικών αντισταμινικών [2], οι ανακαλύψεις στους τομείς της χημείας, της φυσιολογίας και της φαρμακολογίας της ισταμίνης και των Η1-αντισταμινικών φαρμάκων ήταν σημαντικό μέρος του οράματος του Huxley που τελικά υλοποιήθηκε.

Η ιστορία της ισταμίνης και των αντισταμινικών φαρμάκων καταγράφει πολλούς σταθμούς στην εξέλιξη της φαρμακολογίας τα τελευταία 100 και πλέον χρόνια. Παράλληλα, διαφαίνεται η πρόοδος των βιοϊατρικών επιστημών μέσα από τα επιτεύγματα ερευνητικών ομάδων που καθοδηγήθηκαν από εξαίρετους επιστήμονες, μεταξύ των οποίων έξι βραβευμένοι με Βραβείο Nobel, ο Paul Ehrlich, ο Charles Richet, ο Adolf Windaus, ο Sir Henry Dale, ο Daniel Bovetκαι ο Sir James Black (Εικόνα 1).

Η ισταμίνη [2-(4-ιμιδαζολυλ)-αιθυλαμίνη] είναι βιογενής αμίνη που συντίθεται από το αμινοξύ ιστιδίνη μέσω της καταλυτικής δραστηριότητας της αποκαρβοξυλάσης της ιστιδίνης (HDC, EC 4.1.1.22) [3]. Κατανέμεται σε σχεδόν κάθε ιστό του οργανισμού [4] και καταβολίζεται μέσω δύο ενζύμων, της διαμινοξειδάσης (DAO, EC 1.4.3.22) και της Ν-μεθυλοτρανσφεράσης της ισταμίνης (ΗΝΜΤ, EC 2.1.1.8) [3,4]. Η σύνθεση της ισταμίνης έγινε το 1907 από τους Adolf Windaus και Karl Vogt [5] και η φαρμακολογική της μελέτη ξεκίνησε από τον SirHenryH. Daleστις αρχές του 20ου αιώνα στα εργαστήρια της Wellcome στο Λονδίνο, παράλληλα με την ανακάλυψη και την απομόνωση της από την ερυσιβώδη όλυρα (Claviceps purpurea) [6]. Η ισταμίνη ήταν η πρώτη που χαρακτηρίστηκε από μια σειρά βιογενών αμινών που απελευθερώνονται κατά τη φλεγμονώδη διεργασία και έκτοτε αποτελεί μία από τις πιο μελετημένες ουσίες στην ιατρική (Εικόνα 1).

Εικόνα 1.Σημαντικά ορόσημα στην πορεία διερεύνησης του (παθο)φυσιολογικού ρόλου της ισταμίνης, ταυτοποίησης των υποδοχέων της (Hx) και ανάπτυξης των αντισταμινικών φαρμάκων. Οι φυσιολογικές και παθολογικές δράσεις της ισταμίνης περιγράφηκαν για πρώτη φορά στις αρχές του 20ου αιώνα. Τα Η1-αντισταμινικά πρώτης γενιάς εισήχθησαν στην κλινική στη δεκαετία του 1940 και αυτά της δεύτερης γενιάς στη δεκαετία του 1980. Στη δεκαετία του 1990 κλωνοποιήθηκαν οι τέσσερεις υποδοχείς της ισταμίνης και το 2011 δημοσιεύτηκε η κρυσταλλική δομή του H1υποδοχέα. Οι ερευνητικές ομάδες εξαίρετων επιστημόνων, μεταξύ των οποίων έξι βραβευμένοι με Βραβείο Nobel, η ίδρυση της European Histamine Research Society (EHRS) το 1971 και η χρηματοδότηση της Δράσης COSTBM0806 (πηγή) από την Ευρωπαϊκή Ένωση το 2009 συνέβαλαν σημαντικά στα επιτεύγματα αυτά.

Από τις πρώτες δράσεις της ισταμίνης που περιγράφηκαν ήταν η ικανότητά της να μιμείται την αναφυλακτική αντίδραση [6]. Λίγα χρόνια νωρίτερα, οι Paul Portier και Charles R. Richet είχαν περιγράψει την ‘αναφυλαξία’ [7] και οι Clemens von Pirquet και Bela Schick είχαν ορίσει τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας ως ‘αλλεργία’ [8]. Σήμερα είναι αποδεκτό ότι η ισταμίνη μεσολαβεί σε πλήθος φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών διεργασιών. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας [9], η σύσπαση των λείων μυϊκών ινών [10], η ρύθμιση της αγγειακής διαπερατότητας [9,11] και της έκκρισης του γαστρικού οξέος [12], η νευροδιαβίβαση [13] και η χημειοταξία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος [14].

Στην αρχή της δεκαετίας του 1950, οι James Riley και Geoffrey West, βασιζόμενοι, μεταξύ άλλων, στις αναφορές για τους απελευθερωτές της ισταμίνης, συμπεριλαμβανομένης της ουσίας 48/80 [15], ανακοίνωσαν ότι η ισταμίνη περιέχεται στα μαστοκύτταρα ή σιτευτικά κύτταρα [16], τα οποία είχαν ανακαλυφθεί 60 χρόνια νωρίτερα από τον Paul Ehrlich [17], καθηγητή του Η. Dale, και είχαν συνδεθεί με τις αναφυλακτικές αντιδράσεις το 1941 [18]. Μελετώντας τις ενέργειες της, ο Dale πρότεινε ότι η ‘εξωγενής’ (extrinsic) ιστική ισταμίνη διαχέεται πριν ασκήσει τις δράσεις της, ενώ εκείνη που όρισε ως εγγενή (intrinsic) δρα στο σημείο όπου απελευθερώνεται και πιθανώς ακόμη και στα ίδια τα κύτταρα από τα οποία παράγεται και τα οποία δεν είχαν ακόμη προσδιορισθεί [10]. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονός ότι η πρόσφατη έρευνα που είχε ως έναυσμα την ταυτοποίηση του H4 υποδοχέα στις αρχές του 21ου αιώνα παρείχε ενδείξεις για την πιθανή αυτορυθμιστική δράση της ισταμίνης στην περιφέρεια με ή χωρίς τη συμμετοχή των μαστοκυττάρων [19,20].

Αν και είναι πλέον αποδεκτό ότι η ισταμίνη συντίθεται και απελευθερώνεται από πλήθος κυττάρων [14], έως σήμερα ως κλασική πηγή ισταμίνης θεωρούνται τα κυκλοφορούντα βασεόφιλα και τα πολυδύναμα μαστοκύτταρα, όπου αποθηκεύεται σε κυτοσολικά κοκκία. Η απελευθέρωση της επιτελείται μετά από επίδραση διαφόρων ανοσολογικών ή μη ανοσολογικών ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένων των αλλεργιογόνων, φαρμάκων, μηχανικών ερεθισμάτων, ψύχους, υπεριώδους ακτινοβολίας και ενδογενών πολυπεπτιδίων, όπως η ουσία Ρ [19,21].

Οι θεμελιώδεις ρυθμιστικές ικανότητες της ισταμίνης επιτελούνται μέσω 4 τύπων υποδοχέων, οι οποίοι αναφέρονται ως H1, H2, H3 και H4, ανήκουν στην υπεροικογένεια των υποδοχέων με 7 διαμεμβρανικές περιοχές (7ΤΜ) που συνδέονται με πρωτεΐνες G(G-proteincoupledreceptors, GPCR) [22] και παρουσιάζουν διαφόρου βαθμού ομολογία μεταξύ τους καθώς και εντός και μεταξύ των ειδών [23]. Hποικιλομορφία των υποδοχέων της ισταμίνης υποστηρίζεται τόσο από φαρμακολογικά δεδομένα, όσο και από τη χαμηλή ομολογία της πρωτεϊνικής τους αλληλουχίας, η οποία είναι ενδεικτική της διαφορετικής φυλογενετικής εξέλιξης τους [23]. Γενικά, η κατανομή στους ιστούς και ο εντοπισμός τους στα κύτταρα-στόχους έχουν συνδέσει τους H1, H2, H3 και H4 υποδοχείς με την αλλεργία, την έκκριση του γαστρικού οξέος, τη νευροδιαβίβαση και την ανοσορρύθμιση αντίστοιχα [14,22,24].

H1-αντισταμινικά φάρμακα

Το ισταμινεργικό σύστημα αποτελεί πλούσια πηγή αποτελεσματικών και ευρέως χρησιμοποιούμενων φαρμάκων στη θεραπευτική. Οι ανταγωνιστές ή ανάστροφοι αγωνιστές των H1 (συνήθως αναφέρονται ως αντισταμινικά) καιH2 υποδοχέων χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση αλλεργικών καταστάσεων και γαστρεντερικών διαταραχών, αντίστοιχα [25]. Μόλις τον Νοέμβριο του 2015, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων εισηγήθηκε τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για την πιτολισάντη (pitolisant), ενός ανταγωνιστή/ανάστροφου αγωνιστή των Η3 υποδοχέων, για τη θεραπεία της ναρκοληψίας. Ουσίες που προσδένονται στους H4 υποδοχείς δοκιμάζονται σήμερα σε κλινικές μελέτες για την αντιμετώπιση διαφόρων φλεγμονωδών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένου του άσθματος και της δερματικής φλεγμονής [26].

Περισσότερα από σαράντα πέντε (45) Η1-αντισταμινικά είναι διαθέσιμα στην παγκόσμια αγορά και αποτελούν την μεγαλύτερη ομάδα φαρμάκων που χορηγούνται για την αντιμετώπιση των αλλεργικών παθήσεων. Αν και χρησιμοποιούνται στην κλινική για περισσότερα από 70 χρόνια, η ανάπτυξη νέων μορίων συνεχίζεται έως τις μέρες μας (Εικόνα 2). Για 50 και πλέον χρόνια ορίζονταν ως ανταγωνιστές ή αναστολείς του H1 υποδοχέα. Σήμερα τα περισσότερα μόρια περιγράφονται ως ανάστροφοι αγωνιστές που συνδέονται και σταθεροποιούν την ανενεργό διαμόρφωση του Η1 υποδοχέα μετατοπίζοντας την ισορροπία προς την ανενεργή κατάσταση. Ως εκ τούτου, ο όρος Η1-αντισταμινικά περιλαμβάνει τόσο τους ανάστροφους αγωνιστές όσο και τους ουδέτερους ανταγωνιστές του H1 υποδοχέα [27]. Τα Η1-αντισταμινικά έχουν κοινό μηχανισμό δράσης, ενώ παρουσιάζουν κλινικής σημασίας διαφορές στην έναρξη και την διάρκεια δράσης, στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, όπως η κατανομή, ο μεταβολισμός και ο ρυθμός απομάκρυνσης, καθώς και στις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και τροφές [28].

 

Εικόνα 2.(Α) Ταξινόμηση Η1-αντισταμινικών φαρμάκων με βάση τη χημική τους δομή. (Β) Ενδεικτικές κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες των Η1-αντισταμινικών, κυρίως της πρώτης γενιάς, οι οποίες εμφανίζονται λόγω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς ισταμίνης (Η1) στο κεντρικό νευρικό σύστημα, μουσκαρινικούς (mACh), αδρενεργικούς (α) και σεροτονινεργικούς (5-HT) υποδοχείς, καθώς και με διαύλους ιόντων στην καρδιά. *μεταβολίτης της υδροξυζίνης, **εναντιομερές της σετιριζίνης, μεταβολίτης της λοραταδίνης και της ρουπαταδίνης, ‡μεταβολίτης της τερφεναδίνης, #αποσύρθηκαν σε πολλές χώρες, §τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό, §§χρησιμοποιείται στη ναυτία των ταξιδιωτών.

1930 – 1960: τα πρώιμα χρόνια και τα αντισταμινικά πρώτης γενιάς

Χρειάστηκαν σχεδόν δύο δεκαετίες από την ανακάλυψη της ισταμίνης για την ανάπτυξη ουσιών που αλληλεπιδρούν με το ισταμινεργικό σύστημα. Η πιπεροξάνη [933 F, 1-(2,3-διϋδρο-1,4-βενζοδιοξίνυλ-2-μεθυλ)πιπεριδίνη] που είχε αναπτυχθεί από τον Ernest Fourneau στο Ινστιτούτο Pasteur της Γαλλίας ήταν η πρώτη χημική ένωση που μελετήθηκε το 1933 για πιθανή αντισταμινική δράση, όμως χωρίς επιτυχία [29,30]. Ακολούθως, η θυμοξυαιθυλδιαιθυλαμίνη (929 F), ένας φαινολικός αιθέρας που είχε επίσης συντεθεί από τον Fourneau δοκιμάστηκε από τους Daniel Bovet και Anne-Marie Staub και παρουσίασε ισχυρή αντισταμινική δράση στα ινδικά χοιρίδια [31]. Αν και το αιθερικό οξυγόνο ήταν πολύ τοξικό για τον άνθρωπο, η θυμοξυαιθυλδιαιθυλαμίνη θεωρείται η πρώτη ουσία με αντισταμινική δράση.

Η αντικατάσταση του οξυγόνου της θυμοξυαιθυλδιαιθυλαμίνης από μια αμινομάδα οδήγησε στον σχεδιασμό παραγώγων των αιθυλενοδιαμινοανιλινών, συμπεριλαμβανομένης της διαιθυλαμινοαιθυλ-N-αιθυλανιλίνης (1571 F). Το πρώτο αντισταμινικό που δοκιμάστηκε επιτυχώς στον άνθρωπο ήταν ένα παράγωγο της ουσίας 1571 F, η φαινβενζαμίνη (2339 RP) που κυκλοφόρησε το 1942 στη Γαλλία με την εμπορική ονομασία AnterganÒ[4]. Η φαινβενζαμίνη συντέθηκε από τον Michel Marius Mosnier στα εργαστήρια της Rhône-Poulenc και μελετήθηκε από τον Bernard N. Halpern [4]. Κατόπιν, η ανάπτυξη των αντισταμινικών ακολούθησε, σύμφωνα με τον Bovet, έναν μάλλον εμπειρικό δρόμο. Το 1944, κυκλοφόρησε στη Γαλλία η πυριλαμίνη (2786 RP) ως Neo-AnterganÒ. Από το 1945 και μετά αναπτύχθηκαν νέες ουσίες με αντισταμινική δράση (Εικόνα 2), όπως η μεπυραμίνη, η διφενυδραμίνη (BenadrylÒ), η χλωροφαινυραμίνη, η προμεθαζίνη (PhenerganÒ), η υδροξυζίνη (AtaraxÒ), η κυκλιζίνη και πολλές άλλες [32].

Κοινό χαρακτηριστικό όλων αυτών των μορίων ήταν η εμφάνιση παρενεργειών λόγω της αλληλεπίδρασης τους με μουσκαρινικούς, αδρενεργικούς και σεροτονινεργικούς υποδοχείς (Εικόνα 2). Η αυξημένη λιποφιλικότητα τους και συνεπώς η δίοδος τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ), με αποτέλεσμα την πρόκληση καταστολής, απετέλεσε την κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια των αντισταμινικών πρώτης γενιάς, τα οποία αναφέρονται και ως ‘κατασταλτικά αντισταμινικά’ [33]. Στην προσπάθεια ελαχιστοποίησης αυτού του βασικού μειονεκτήματος αναπτύχθηκε η διμενυδρινάτη (Dramamine®). Παρότι τελικά δεν στερείται κατασταλτικής δράσης, η διμενυδρινάτη από το 1947 έως σήμερα βρίσκει εφαρμογή ως αντιεμετικό φάρμακο για την αντιμετώπιση της ναυτίας των ταξιδιωτών.

Σε μία εκτενή αναφορά στα αντισταμινικά φάρμακα που ήταν διαθέσιμα μέχρι το 1950, ο Bovet ανέφερε: ‘...παρά τη χημική ποικιλομορφία των διαφόρων αντισταμινικών παραγόντων παρατηρείται μεγάλη ομοιογένεια στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες τους που αφορούν στην αναστολή των δράσων της ισταμίνης’ [4]. Παράλληλα, επεσήμανε ότι ‘…τα πειράματα σε ζώα έδειξαν ευρύ φάρμα δράσεων των αντισταμινικών φαρμάκων, όπως επίδραση στην διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων και στις εκκρίσεις, σπασμολυτικές ιδιότητες και πρόληψη παθολογοανατομικών αλλοιώσεων’ [4]. Αναμφισβήτητα, χωρίς να είναι γνωστή ακόμη η πηγή της ενδογενούς ισταμίνης, αλλά ούτε και οι υποδοχείς της, η αποτελεσματικότητα των αντισταμινικών φαρμάκων στην αντιμετώπιση της αναφυλαξίας, τηςκνίδωσης, του κνησμού και των αντιδράσεων κατά τη χορήγηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων, χωρίς παράλληλη επίδραση στη γαστρική έκκριση, έφεραν τα αντισταμινικά φάρμακα στην πρώτη γραμμή τόσο του επιστημονικού ενδιαφέροντος όσο και του ανταγωνισμού στη φαρμακοβιομηχανία. Παράλληλα, συνέβαλαν στην ανάπτυξη της έρευνας για την διερεύνηση του (παθο)φυσιολογικού ρόλου της ίδιας της ισταμίνης[4].

Πολλά ‘κλασικά’ αντισταμινικά πρώτης γενιάς χρησιμοποιήθηκαν ευρέως για την αντιμετώπιση αλλεργικών καταστάσεων για περίπου 50 χρόνια, ενώ μερικά βρίσκονται σήμερα σε χρήση ακόμη και ως ‘μη συνταγογραφούμενα φάρμακα’ (ΜΣΦ), παρότι μάλλον περιθωριοποιήθηκε η ευρεία χρήση τους λόγω της ανάπτυξης ασφαλέστερων αντισταμινικών φαρμάκων [25,32]. Ως αποτέλεσμα της έντονης έρευνας στον τομέα αυτόν, στο τέλος της περιόδου προέκυψαν έξι διαφορετικές ομάδες στις οποίες ταξινομούνται τα αντισταμινικά φάρμακα μέχρι σήμερα (Εικόνα 2), καθώς και πλήθος αγωνιστών που αν και δεν έχουν κλινική εφαρμογή αποτελούν σημαντικά εργαλεία στη φαρμακολογική έρευνα [34].

1960 – 1990:       η ταυτοποίηση των υποδοχέων της ισταμίνης και η νέα εποχή του ορθολογικού σχεδιασμού των φαρμάκων

Ο όρος ‘υποδοχέας’ εισήχθη το 1900 από τον Paul Ehrlichκαι αναφερόταν στις ‘δεκτικές πλευρικές αλυσίδες’ του κυττάρου στις οποίες προσδένονται οι τοξίνες και αναστέλλουν τις φυσιολογικές λειτουργίες του [35]. Οι βάσεις για τη διαπίστωση της ύπαρξης διαφορετικών υποδοχέων ισταμίνης τέθηκαν το 1948 από τον Folkow, αλλά η ταυτοποίηση τους ως στόχου των αντισταμινικών φαρμάκων άρχισε στη δεκαετία του 1960, όταν διαπιστώθηκε η ύπαρξη δύο τύπων. Το 1966 οι Ashκαι Schildπρότειναν τον συμβολισμό H1για τους υποδοχείς μέσω των οποίων μικρές συγκεντρώσεις αντισταμινικών φαρμάκων ανταγωνίζονται εκλεκτικά τις δράσεις της ισταμίνης [36]. Επίσης, ανέφεραν ότι οι H1υποδοχείς δεν μεσολαβούν τις δράσεις της ισταμίνης στη μήτρα και το στομάχι πειραματοζώων, ανοίγοντας έτσι τον δρόμο για την περιγραφή του δεύτερου τύπου των υποδοχέων της ισταμίνης. Δεδομένου ότι εκλεκτικοί ανταγωνιστές των H2υποδοχέων δεν ήταν διαθέσιμοι, οι υποδοχείς αυτοί παρέμειναν ουσιαστικά αταξινόμητοι μέχρι τις σημαντικές ανακαλύψεις του SirJamesBlack και των συνεργατών του το 1972 που σηματοδότησαν τη μετάβαση στον ορθολογικό σχεδιασμό των φαρμάκων με βάση τον βιολογικό στόχο [12,26,34].

Η σύνθεση των β-αναστολέων και της Να-γουανυλοισταμίνης στα εργαστήρια των Imperial Chemical Industries (ICI) και SmithKline & French του Ηνωμένου Βασιλείου αντίστοιχα, έφεραν επανάσταση στη φαρμακευτική χημεία, η οποία κορυφώθηκε με τη σύνθεση της βουριμαμίδης, ενός εκλεκτικού συναγωνιστικού ανταγωνιστή των δράσεων της ισταμίνης στους ιστούς όπου δεν εντοπίζονταν H1υποδοχείς. Αν και η βουριμαμίδη στερούταν δράσης κατά την perosχορήγηση, τα πειραματικά δεδομένα οδήγησαν στην περιγραφή των H2υποδοχέων και στον χαρακτηρισμό της βουριμαμίδης ως ανταγωνιστή των υποδοχέων αυτών [12]. Το 1976, η σύνθεση της σιμετιδίνης (Tagamet®), ενός H2 συναγωνιστικού ανταγωνιστή, και η επακόλουθη ανάπτυξη της ρανιτιδίνης (Zantac®), η οποία, αντίθετα από τη σιμετιδίνη, δεν εμφάνιζε σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, έφεραν το ισταμινεργικό σύστημα στην πρώτη γραμμή της θεραπείας του πεπτικού έλκους και της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης για περισσότερα από 10 χρόνια [22]. Αξίζει να αναφερθεί ότι, αν και οι Η2 υποδοχείς είναι κυρίως υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της έκκρισης του γαστρικού οξέος, πληθώρα αναφορών υποδεικνύει σήμερα τη λειτουργικότητα τους στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων και των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων και πιθανώς τη συμμετοχή τους στην ανοσολογική απάντηση του οργανισμού στο μικροβίωμα του εντέρου [37].

Κατά τη διάρκεια της μελέτης των αντισταμινικών φαρμάκων στον εγκέφαλο, η ομάδα του Jean-Charles Schwartz στο Παρίσι πρότεινε στις αρχές της δεκαετίας του 1980 ότι η ισταμίνη δεν είναι μόνο μεσολαβητής στην περιφέρεια, αλλά ασκεί δράσεις νευροδιαβιβαστή στο ΚΝΣ μέσω προσυναπτικών και μετασυναπτικών υποδοχέων, οι οποίοι ορίστηκαν ως Η3, με διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες από αυτές των H1 και Η2 [13]. Ο χαρακτηρισμός των Η3 υποδοχέων έγινε χρησιμοποιώντας την (R)-α-μεθυλισταμίνη, έναν ισχυρό αγωνιστή, και τη θειοπεραμίδη, έναν συναγωνιστικό ανταγωνιστή που μοιάζει χημικά με την βουριμαμίδη [13]. Μετά την ανακάλυψη του τέταρτου υποδοχέα της ισταμίνης, η θειοπεραμίδη αναγνωρίστηκε και ως αποτελεσματικός ανταγωνιστής των Η4 υποδοχέων [26]. Ο σχεδιασμός εκλεκτικών ουσιών που στοχεύουν τον Η3 υποδοχέα και η πιθανή κλινική εφαρμογή τους αποτελεί ένα ακόμη πεδίο έρευνας που υπόσχεται να συμβάλλει στην κατανόηση και στην αξιοποίηση του (παθo)φυσιολογικού ρόλου της ισταμίνης, κυρίως ατα νοσήματα του ΚΝΣ [26,38].

Παρά τις εξελίξεις που αφορούσαν τον χαρακτηρισμό των Η2 και Η3 υποδοχέων, το ενδιαφέρον για τα Η1-αντισταμινικά φάρμακα δεν έπαψε και στράφηκε στην προσπάθεια απομάκρυνσης των κατασταλτικών ιδιοτήτων τους. Το αποτέλεσμα αυτής της προσπάθειας ήταν η εμφάνιση των ‘μη κατασταλτικών’ Η1-αντισταμινικών δεύτερης γενιάς στη δεκαετία του 1980 (Εικόνα 2). Δομικές αλλαγές στα μόρια των ‘κλασικών’ αντισταμινικών οδήγησαν σε νεότερα φάρμακα. Αυτά χαρακτηρίζονται από χαμηλή αλληλεπίδραση με άλλα συστήματα βιογενών αμινών, καθώς και από αυξημένη υδροφιλικότητα και συγγένεια προς τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων και τα συστήματα εκροής, όπως η P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp), και συνεπώς περιορισμένη διείσδυση στο ΚΝΣ [34]. Από τα πρώτα ‘μη κατασταλτικά’ Η1-αντισταμινικά που κυκλοφόρησαν στην αγορά ήταν η τερφεναδίνη (SeldaneÒ, TriludanÒ, TeldaneÒ) και η αστεμιζόλη (R43512, HismanalÒ). Και τα δύο φάρμακα αποσύρθηκαν στα τέλη της δεκαετίας του 1990 επειδή προκαλούσαν παράταση του διαστήματος QΤ και κοιλιακή αρρυθμία μέσω αποκλεισμού των τασεοεξαρτώμενων διαύλων καλίου και επιβράδυνση του ρυθμού επαναπόλωσης (Εικόνα 2) [25,28,32,34].

1990 – σήμερα:        η κλωνοποίηση των υποδοχέων της ισταμίνης και η ΄βελτίωση’ των φαρμακολογικών ιδιοτήτων των Η1-αντισταμινικών φαρμάκων

Η ‘αποτυχία’ των πρώτων ‘μη κατασταλτικών’ Η1-αντισταμινικών δεν μείωσε το ενδιαφέρον για την ανάπτυξη και την εισαγωγή στην κλινική πολλών παραγώγων πιπεραζίνης και πιπεριδίνης που προέκυψαν μετά από μικρές σχετικά μεταβολές στη χημική δομή υπαρχόντων μορίων. Μερικά από αυτά που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση αλλεργικών εκδηλώσεων κυρίως από το δέρμα (ατοπική δερματίτιδα, κνίδωση) και τους βλεννογόνους (ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα) είναι η σετιριζίνη (ZirtekÒ, ZyrtecÒ), η εβαστίνη (EvastinÒ, KestineÒ), η λοραταδίνη (ClaritinÒ), η φεξοφεναδίνη (AllegraÒ), η μιζολαστίνη (MizollenÒ), ο κύριος μεταβολίτης της λοραταδίνης δεσλοραταδίνη (AeriusÒ, ClarinexÒ, NeoClaritynÒ), το Rεναντιομερές της σετιριζίνης λεβοσετιριζίνη (XozalÒ, XyzalÒ), η ρουπαταδίνη (RupafinÒ) και η βιλαστίνη (Bilargen®, Bilaz®, Ilaxten®) (Εικόνα 2) [32].

Αν και κάποια από αυτά, όπως η φεξοφεναδίνη, φαίνεται να στερούνται κατασταλτικής δράσης, πολλά Η1-αντισταμινικά δεύτερης γενιάς εξακολουθούν να διεισδύσουν στον εγκέφαλο σε διάφορο βαθμό και συνεπώς μπορούν να προκαλέσουν υπνηλία, ιδιαίτερα όταν χορηγούνται σε υψηλότερες δόσεις [32]. Παρόλα αυτά, ο στόχος παραμένει η βελτίωση των φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων τους, όπως ταχεία έναρξη και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, μείωση αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα σε επίπεδο μεταβολισμού και/ή συγγένειας με τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων και συστημάτων εκροής, καθώς και περιορισμός των ανεπιθυμήτων ενεργειών από το ΚΝΣ και το καρδιαγγειακό σύστημα [25,32]. Επιπλέον, πειραματικά ή/και κλινικά δεδομένα προσδίνουν συχνά πρόσθετες ιδιότητες στα αντισταμινικά φάρμακα, όπως για παράδειγμα αντιφλεγμονώδεις δράσεις, είτε μέσω αναστολής της αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων είτε μέσω ρύθμισης άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών συμπεριλαμβανομένων των κυτταροκινών και του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) [32].

Ένας ακόμη σημαντικός σταθμός στην ιστορία των αντισταμινικών ήταν η κλωνοποίηση του ανθρώπινου Η2 υποδοχέα το 1991, του Η1 το 1993 και του Η3 το 1999 [22,38]. Η διερεύνηση της ετερογένειας του Η3 υποδοχέα οδήγησε στην ανακάλυψη του Η4 υποδοχέα, ο οποίος κλωνοποιήθηκε σχεδόν παράλληλα από τουλάχιστον 6 ερευνητικά εργαστήρια το 2000-2001 [14,23]. Ο εντοπισμός του Η4 υποδοχέα κυρίως στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος αναβίωσε το ενδιαφέρον της παγκόσμιας ερευνητικής κοινότητας για το ρόλο της ισταμίνης στην ανοσορρύθμιση και τη φλεγμονή [14]. Ο πρώτος εκλεκτικός H4-ανταγωνιστής JNJ7777120 και ο ισχυρός αγωνιστής 4-μεθυλ-ισταμίνη (4-ΜΗ) απετέλεσαν σημαντικά φαρμακολογικά εργαλεία για την αξιολόγηση του φυσιολογικού ρόλου του H4 υποδοχέα και της πιθανής μελλοντικής αξιοποίησης του στη θεραπευτική προσέγγιση διαφόρων νοσημάτων, όπως η ρινίτιδα το άσθμα και η ατοπική δερματίτιδα [14,26].

Η επικαιρότητα του ερευνητικού πεδίου και το συνεχώς αυξανόμενο ενδιαφέρον της ακαδημαϊκής κοινότητας και της φαρμακοβιομηχανίας οδήγησαν στην επαναξιολόγηση πολλών υπαρχόντων μορίων κατά την ανάπτυξη νέων H4-εκλεκτικών ενώσεων. Παράλληλα, η αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα των Η4-αντισταμινικών αποδόθηκε στη ‘μεροληπτική σηματοδότηση’ (biasedsignaling) ή ‘λειτουργική εκλεκτικότητα’ που περιγράφηκε πρόσφατα για τους GPCRs [39]. Η πρόοδος σε αυτόν τον τομέα υποδηλώνει ότι η διαφορική έκφραση και/ή η επιλεκτική ρύθμιση της δραστικότητας του υποδοχέα μπορεί να μεταβάλει προ- και αντι-φλεγμονώδη σήματα κατά την ενορχήστρωση της οξείας και χρόνιας φλεγμονής που ανακλάται από το ευρύ φάσμα των εμπλεκόμενων κυττάρων και μεσολαβητών του ανοσοποιητικού συστήματος.

Αν και διάφορα μοντέλα ομολογίας χρησιμοποιούνται επιτυχώς για τον σχεδιασμό νέων ενώσεων που στοχεύουν στους GPCR, η γνώση της δομής του κάθε υποδοχέα είναι σημαντική για την κατανόηση της εκλεκτικότητας των προσδεμάτων σε μοριακό επίπεδο. Η κρυσταλλική δομή του συμπλόκου Η1 υποδοχέα-δοξεπίνης, ενός Η1-αντισταμινικού πρώτης γενεάς, ανακοινώθηκε μόλις το 2011 [40]. Σε συνδυασμό με τη δομική προσέγγιση των μοντέλων για την ανάπτυξη των Η1-αντισταμινικών δεύτερης γενιάς και την εικονική διαλογή χημικών μορίων (virtualscreening) από μεγάλες συλλογές, η ανακάλυψη αυτή αναμένεται να καθοδηγήσει έναν πιο αξιόπιστο ορθολογικό σχεδιασμό ουσιών που δεν θα διαπερνούν τον ΑΕΦ, διατηρώντας παράλληλα υψηλή εκλεκτικότητα για τους H1 υποδοχείς.

Επίλογος

Η ισταμίνη είναι μία βιογενής αμίνη και ένας σημαντικός μεσολαβητής πληθώρας (παθο)φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της αλλεργικής φλεγμονής [9-14,41]. Ασκεί τις δράσεις της μέσω ενεργοποίησης τεσσάρων διακριτών υποδοχέων που ταξινομούνται στην υπεροικογένεια των GPCRsκαι ορίζονται ως Η1, Η2, Η3 και Η4 [22,24]. Ο Η1 εκφράζεται σε διάφορους ιστούς, όπως οι αεραγωγοί, οι λείες μυϊκές ίνες του εντέρου και των αγγείων και ο εγκέφαλος, και εμφανίζει συστατική δραστηριότητα [22,34,36]. Στις αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι, ο Η1 υποδοχέας ενεργοποιείται από την ισταμίνη που απελευθερώνεται κυρίως από τα διεγερμένα μαστοκύτταρα και βασεόφιλα [16,19]. Πληθώρα μελετών έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη Η1-αντισταμινικών φαρμάκων, τα οποία αναστέλλουν τη δράση της ισταμίνης στους Η1 υποδοχείς και χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων των αλλεργικών αντιδράσεων, καθιστώντας τον Η1 υποδοχέα έναν από τους πιο αποτελεσματικούς φαρμακολογικούς στόχους για περισσότερα από 70 χρόνια [22,25,28,32,34,36]. Ωστόσο, τα Η1-αντισταμινικά πρώτης γενιάς παρουσιάζουν σημαντικές παρενέργειες, όπως καταστολή, ξηροστομία και αρρυθμία, λόγω διείσδυσης στο ΚΝΣ μέσω του ΑΕΦ και πρόσδεσης όχι μόνο στους Η1 υποδοχείς αλλά και σε άλλους κεντρικούς και/ή περιφερικούς αμινεργικούς υποδοχείς και μεταφορείς (Εικόνα 2) [22,32,34].

Η βελτιωμένη φαρμακολογία των Η1-αντισταμινικών δεύτερης γενιάς μπορεί να αποδοθεί στην εισαγωγή της καρβοξυλομάδας σε συνδυασμό με την πρωτονιωμένη αμίνη, η οποία μειώνει σημαντικά τη διαπερατότητα μέσω του ΑΕΦ, αν και κάποια δράση στο ΚΝΣ εξακολουθεί να αναφέρεται. Η εισαγωγή της καρβοξυλομάδας βελτιώνει επίσης την εκλεκτικότητα αυτών των ενώσεων, αλλά ορισμένα Η1-αντισταμινικά δεύτερης γενιάς δείχνουν καρδιοτοξικότητα λόγω αλληλεπίδρασης με τους καρδιακούς διαύλους καλίου [28,32,34]. Γενικά, αν και τα Η1-αντισταμινικά δεύτερης γενιάς έχουν μικρότερη κατασταλτική δράση και λιγότερες παρενέργειες από αυτά της πρώτης γενιάς, η συνεχιζόμενη πρόοδος στη βιοϊατρική επιστήμη και τεχνολογία αναμένεται να συνεχίσει να παρέχει στη θεραπευτική αποτελεσματικότερα και ασφαλέστερα φάρμακα [32,34].

Η αναδρομή στην ιστορία της ισταμίνης και των αντισταμινικών φαρμάκων (Εικόνα 1) και οι νεώτερες εξελίξεις στον τομέα της ανοσοφαρμακολογίας [42] παραπέμπουν στον Sir T. Lauder Brunton, ο οποίος έπαιξε σημαντικό ρόλο στην καθιέρωση της φαρμακολογίας ως επιστήμης και συνέταξε την πρώτη ολοκληρωμένη πραγματεία στη φαρμακολογία, τονίζοντας τις φυσιολογικές δράσεις των ‘καθαρών’ ουσιών. Στην ομιλία του στο Royal College of Physicians του Λονδίνου το 1877 ανέφερε [43]: ‘... επειδή ο γιατρός πρέπει να γνωρίζει τη δράση των φαρμάκων, όπως ακριβώς ο κλειδαράς τα κλειδιά του, πριν η θεραπευτική γίνει επιστήμη, δεν είναι περίεργο ότι, αφού η φαρμακολογία είναι ακόμα τόσο νέα, η ιατρική είναι ακόμα μόνο τέχνη...’.

Βιβλιογραφία

1.        HuxleyTH. Theconnectionofthebiologicalscienceswithmedicine. Lancet1881; ii:272–276.

2.        EmanuelMB. Histamine and the antiallergic antihistamines: a history of their discoveries. Clin Exp Allergy 1999;29(S3):1–11.

3.        Moya-Garcia AΑ, Medina ΜA, Sanchez-JimenezF. Mammalian histidinedecarboxylase: from structureto function. BioEssays 2005;27:57–63.

4.        Bovet D. Introduction to antihistamine agents and antergan derivative. Ann N Y Acad Sci 1950;50:1089–1126.

5.        Windaus A, Vogt W. Synthese des Imidazolyläthylamins. Ber Dtsch Chem Ges 1907;40:3691–3695.

6.        Dale HH, Laidlaw PP. The physiological action of β-imidazolylethylamine. J Physiol 1910;41:318–341.

7.        Portier P, Richet CR. De l’action anaphylactique de certainsvenins. C R Soc Biol 1902; 54:170–172.

8.        Von Pirquet CP, Schick B. Die Serumkrankeit. 1905;Wien: F.Deuticke.

9.        Lewis T, Grant RT. Vascular reactions of the skin to injury. Part 11. The liberation of histamine-like substance in the injured skin, the underlying cause of factitious urticaria and of wheals produced by burning: and observations upon the nervous control of certain skin reactions. Heart1924; 11:209–265.

10.    Dale HH. The pharmacology of histamine: with a brief survey of evidence for itsoccurrence, liberation, and participation in natural reactions. Ann NY Acad Sci 1950; 50:1017–1028.

11.    BestCH, Dale HH, Dudley HW,Thorpe WV. The nature of the vasodilator constituents of certain tissues. J Physiol1927; 62:397.

12.    Black JW, Duncan WAM, Durant CJ, Ganellin CR, Parsons EM. Definition and antagonism of histamine H2-receptors. Nature (Lond)1972;236:385390.

13.    Arrang JM, Garbarg M, Schwartz JC. Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor. Nature 1983; 302:832–837.

14.    Zampeli E, Tiligada E. The role of histamine H4 receptor in immune and inflammatory disorders. Br J Pharmacol 2009;157:24–33.

15.    MacIntosh FC, Paton WDM. The liberation of histamine by certain organic bases. J Physiol 1949;109:190–219.

16.    Riley JF, West GB. Histamine in tissue mast cells. J Physiol1952;117:72–73.

17.    Ehrlich P.Beiträge zur Theorie und Praxis der HistologischenFärbung. 1878;Thesis, Leipzig University.

18.    Jacques LB, Water ET. The identity and origin of the anticoagulantof anaphylactic shock in the dog. J Physiol (London)1941; 99:454–466.

19.    Kakavas S, Zampeli E, Papamichael K, Delitheos B, Tiligada E. The mast cell pathway to inflammation and homeostasis: pharmacological insights. Anti-Inflamm Anti-Allergy Agents Med Chem2006; 5:323–334.

20.    Kyriakidis K, Zampeli E, Palaiologou M, Tiniakos D, Tiligada E. Histamine H3and H4 receptor ligands modify vascular histamine levels in normal andarthritic large blood vessels in vivo. Inflammation 2015;38:949–958.

21.    Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of H1-receptorantagonists. Allergy 1997;52(34S):7–13.

22.    ParsonsME,Ganellin CR.Histamine and its receptors. Br J Pharmacol 2006; 147:S127–S135.

23.    Leurs R, Chazot PL, Shenton FC, Lim HD, de Esch IJ.Molecular and biochemical pharmacology of the histamine H4 receptor. Br J Pharmacol 2009;157:14–23.

24.    Akdis CA, Simons FE. Histamine receptors are hot in immunopharmacology. Eur J Pharmacol2006; 533:6976.

25.    Simons FE, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1139–1150.e4.

26.    Tiligada E, Zampeli E, Sander K, Stark H. Histamine H3 and H4 receptors as novel drug targets. Expert Opin Investig Drugs 2009;18:1519–1531.

27.    Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism,anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002;32:489–498.

28.    Devillier P, Roche N, Faisy C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine: a comparative review. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 217–230.

29.    Fourneau E, Bovet D. Recherches sur l'action sympathicolytique d'un nouveau dérivé du dioxane.Arch Int Pharmacodyn Thér 1933;46: 178–191.

30.    Bovet D, Staub AM. Action protectrice des éthers phénoliques en cours de l'intoxication histaminique. C R Soc Biol (Paris) 1937; 124:547–549.

31.    Staub AM, Bovet D. Action de la thymoxyethyldiethylamine (929F) et des ethers pehnoliques sur le choc anaphylactique. Compt Rend Soc de Biol 1937;125:818–821.

32.    Church MK, Maurer M.Antihistamines. Chem Immunol Allergy 2014;100:302–310.

33.    Izumi N, Mizuguchi H, Umehara H, Ogino S, Fukui H. Analysis ofdisease-dependent sedative profiles of H1-antihistamines by large-scalesurveillance using the visual analog scale. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2008;30:225–230.

34.    Walter M, Stark H. Histamine receptor subtypes: a century of rational drugdesign. Front Biosci (Schol Ed) 2012;4:461–488.

35.    Ehrlich P. On haemolysins; third communication. In: CollectedPapers of Paul Ehrlich, F Himmelweit (ed), PergammonPress, London,1900;205–212.

36.    Ash AS, Schild HO. Receptors mediating some actions of histamine. Br JPharmacol Chemother 1966;27:427–439.

37.    O'Mahony L, Akdis M, Akdis CA. Regulation of the immune response andinflammation by histamine and histamine receptors. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1153–1162.

38.    Schwartz JC. The histamine H3 receptor: from discovery to clinical trials withpitolisant. Br J Pharmacol 2011;163:713–721.

39.    Nijmeijer S, Vischer HF, Sirci F, Schultes S, Engelhardt H, de Graaf C et al. Detailed analysis of biased histamine H4 receptor signalling by JNJ 7777120 analogues. Br J Pharmacol 2013;170:78–88.

40.    Shimamura T, Shiroishi M, Weyand S, Tsujimoto H, Winter G, Katritch V et al.Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin. Nature 2011;475:65–70.

41.    Chliva C, Aggelides X, Makris M, Katoulis A, Rigopoulos D, Tiligada E.Comparable profiles of serum histamine and IgG4 levels in allergic beekeepers.Allergy 2015;70:457–460.

42.    Tiligada E, Ishii M, Riccardi C, Spedding M, Simon HU, Teixeira MM, Cuervo ML,Holgate ST, Levi-Schaffer F. The expanding role of immunopharmacology: IUPHARReview 16. Br J Pharmacol2015;172:4217–4227.

43.    Brunton TL. The Goulstonian lectures on pharmacology and its relation to therapeutics. Br Med J1877;1:285–287.

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Αικατερίνη Τυλιγάδα

Αναπληρώτρια Καθηγήτρια

Εργαστήριο Φαρμακολογίας

Ιατρική Σχολή

Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Μ. Ασίας 75, 11527 Αθήνα

Τηλ:2107462575, Fax:2107462554

E-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.