Εκτύπωση

Το κληρονομικό αγγειοοίδημα στην Ελλάδα: Τα πρώτα αποτελέσματα του Ελληνικού Αρχείου Κληρονομικού Αγγειοοιδήματος



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 2)
Σελίδες 250-261





 

Ν. Κουτσοστάθης1, Φ. Ψαρρός2* , Ε. Παπαδοπούλου-Αλατάκη4, Ε. Φαρμάκη5, Λ.Καλόγηρος3, Σ Χρυσουλάκης2 , Μ.Γ. Σπελέτας 1, Α.Ε. Γερμενής1

Εργαστήριο Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Λάρισα
2 Αλλεργιολογικό Τμήμα, Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών, Αθήνα
3 Αλλεργιολογικό Τμήμα, 401 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Αθηνών , Αθήνα
4 Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη
5 Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη

 

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Περίληψη

ΣΚΟΠΟΣ Η παρουσίαση των πρώτων αποτελεσμάτων της καταγραφής ασθενών στο Ελληνικό Αρχείο Κληρονομικού Αγγειοοιδήματος (ΕΑΚΑΟ) κατά την τελευταία τριετία (Ιούλιος 2010 – Ιούνιος 2013).

ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:Έγινε συστηματική καταγραφή των περιπτώσεων κληρονομικού αγγειοιδήματος (ΚΑΟ) μετά από ενημέρωση των γιατρών και επιβεβαίωση της διάγνωσης. Χρησιμοποιήθηκε, επίσης, ερωτηματολόγιο για την εκτίμηση βασικών παραμέτρων της ποιότητας ζωής των ασθενών που σχετίζονται με τη νόσο. Καταγράφηκαν 116 ασθενείς που ανήκουν σε 41 μη συγγενείς οικογένειες. Σε 33 (80,5%) οικογένειες το ΚΑΟ ήταν τύπου Ι, σε 7 (17%) ήταν τύπου ΙΙ και σε μια (2,5%) ήταν μη-C1-Inh, μη-FXII ΚΑΟ, από το οποίο καταγράφηκαν δύο ακόμη σποραδικές περιπτώσεις. Από τον έλεγχο μη συμπτωματικών μελών των οικογενειών των πασχόντων αποκαλύφθηκan, επίσης, 6 ασυμπτωματικά άτομα, τα οποία είχαν ανεπάρκεια του αναστολέα της C1-εστεράσης.Από την αναγωγή της προσδιορισθείσας συχνότητας στο σύνολο του πληθυσμού, ο επιπολασμός του ΚΑΟ στην Ελλάδα υπολογίζεται σε 1/90.000 περίπου. Η μέση καθυστέρηση της διάγνωσης της νόσου ήταν 16,5 έτη (εύρος 0-58 έτη). 14% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε διασωλήνωση της τραχείας ή κρικοθυρεοτομή, ενώ 22% είχαν υποβληθεί σε άσκοπες χειρουργικές επεμβάσεις. Η συχνότητα των θανάτων στις οικογένειες των ασθενών ήταν 1ανά 2 οικογένειες.Η χρήση των νεώτερων θεραπευτικών παραγόντων φάνηκε ότι υπολείπεται σημαντικά των αναγκών που υπάρχουν, αφού 9% των ασθενών δήλωσαν ότι δεν έχουν καν πρόσβαση σε αυτά. Με τη χρήση 10βαθμης οπτικής αναλογικής κλίμακας βρέθηκε ότι το ΚΑΟ επηρεάζει την ποιότητα ζωής λίγο στο 14%, πολύ στο 63% και σημαντικά στο 23% των ασθενών, ενώ μεγάλα ποσοστά θετικών απαντήσεων καταγράφηκαν στις ερωτήσεις που αναφέρονταν στη σχετική με τη νόσο ποιότητα ζωής.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Στην Ελλάδα υπήρχε σημαντικού βαθμού υποδιάγνωση του ΚΑΟ, η οποία την τελευταία τριετία φαίνεται να αναστρέφεται θεαματικά. Τα επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στη χώρα μας δεν διαφέρουν από τα αναφερόμενα διεθνώς. Παρατηρείται, εντούτοις, πολύ μειωμένη συμμόρφωση όλων των εμπλεκομένων μερών στα προβλεπόμενα από τις διεθνώς ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες και θέσεις ομοφωνίας, με δυσμενείς συνέπειες στην ποιότητα ζωής των ασθενών.

Λέξεις κλειδιά: Αναστολέας της C1-εστεράσης, ειδική της νόσου ποιότητα ζωής, Ελληνικό Αρχείο Κληρονομικού Αγγειοοιδήματος, Κληρονομικό αγγειοοίδημα

Summary

Koutsostathis N, Psarros F, Papadopoulou-Alataki E, Farmaki E, Kalogiros L., Speletas M.G,A.E. Germenis A.E (Athens): Hereditary angioedema in Greece: Preliminary results of the Greek Hereditary Angioedema Registry

OBJECTIVE: To present the results regarding the patients reported to the Greek Hereditary AngioEdema Registry (GHAER) during the last three years (July 2010 – June 2013).

METHOD AND RESULTS: A systematic recording of hereditary angioedema (HAE) cases was undertaken following an awareness campaign and confirmation of diagnosis. A questionnaire was also used for the assessment of key parameters of disease-specific quality of life. 116 patients from 41 nonrelated families were recorded. There were 33 (80,5%) families with type I HAE, 7 (17%) with type II and one (2,5%) with non-C1-Inh, non-FXII HAE, from which there were two further sporadic cases. Analyses performed in non- symptomatic family members revealed also 6 asymptomatic children with deficiency of C1-esterase inhibitor.By reduction of the designated frequency in the whole country population, the prevalence of HAE in Greece is estimated at about 1/90.000. The average delay of the diagnosis was 16,5 years (range 0-58 years). 14% of the patients were subjected to tracheal intubation or cricothyrotomy, while 22% were subjected to unnecessary abdominal surgery. The incidence of deaths in families of patients was 1 for every 2 families. The use of newer therapeutic agents seemed falling significantly short of the existing needs, since 11% of patients said they did not even have access to them. By using a visual analogue scale it was found that HAE affects the quality of life mildly in 14%, moderately in 63% and severely in 23% of patients. A large proportion of patients reported positively to the questions of the disease-specific quality life questionnaire.

CONCLUSIONS: In Greece there was a significant degree of underdiagnosis of HAE, which the last three years seems to be reversed dramatically. Epidemiological and clinical characteristics of Greek patients do not differ from those presented in the literature. There is, however, much reduced compliance of all parties involved in the provisions of the international guidelines and consensus reports negatively affecting the patients’ quality of life.

Keywords: C1 esterase inhibitor, disease-specific quality of life, Greek Hereditary Angioedema Registry, hereditary angioedema

Κυρίως Άρθρο

Το κληρονομικό αγγειοοίδημα (ΚΑΟ) είναι ένα σπάνιο, δυνητικά θανατηφόρο, γενετικό σύνδρομο που οφείλεται στη λειτουργική ανεπάρκεια του αναστολέα της C1-εστεράσης (C1 esteraseinhibitor, C1-Inh) και κληρονομείται ως επικρατών χαρακτήρας. Κλινικά εκδηλώνεται με επεισόδια υποδορίου ή και υποβλεννογονίου οιδήματος που προσβάλουν τα άκρα, τον κορμό, το πρόσωπο, τα έξω γεννητικά όργανα, το έντερο ή και το λάρυγγα, και τα οποία συνήθως αρχίζουν να εμφανίζονται κατά την παιδική ηλικία ή την εφηβεία. Η συχνότητα και η βαρύτητα των επεισοδίων και, γενικότερα, ο κλινικός φαινότυπος της νόσου ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ασθενών, ακόμη και μεταξύ των πασχόντων μελών της ίδιας οικογένειας.[1], [2], [3] Το λαρυγγικό οίδημα, που αποτελεί και το βασικό αίτιο θνητότητας της νόσου, παρατηρείται περίπου στο 50% περίπου των πασχόντων.

Ανάλογα με την ενεργότητα και τη συγκέντρωση του C1-Inhδιακρίνονται δύο τύποι ΚΑΟ, οι οποίοι όμως δεν παρουσιάζουν καμιά διαφορά ως προς την κλινική τους έκφραση. Στο τύπου Ι ΚΑΟ (85% των ασθενών), η αντιγονική συγκέντρωση του C1-Inhείναι μικρότερη του 35% της φυσιολογικής, ενώ στο τύπου ΙΙ ΚΑΟ (15% των περιπτώσεων), η συγκέντρωση του C1- Inhανευρίσκεται φυσιολογική ή και αυξημένη αλλά η πρωτεΐνη δεν είναι δεν είναι δραστική. Γενετικές βλάβες στο γονίδιο SERPING1 που κωδικοποιεί την παραγωγή του C1- Inhευθύνονται και για τους δύο τύπους της νόσου. Βλάβες που προκαλούν μειωμένη παραγωγή της πρωτεΐνης και οδηγούν στην εμφάνιση του τύπου Ι ΚΑΟ, ανευρίσκονται σε όλη την έκταση του γονιδίου. Μεταλλάξεις που εντοπίζονται στο εξόνιο 8, όπου κωδικοποιείται το ενεργό κέντρο του ενζύμου, έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή και την έκκριση μεταλλαγμένης πρωτεΐνης, η οποία όμως δεν διαθέτει επαρκή ενεργότητα, και προκαλούν τύπου ΙΙ ΚΑΟ.[4], [5] Ένας τρίτος τύπος ΚΑΟ προσβάλει συνήθως γυναίκες και η εμφάνισή του, τις περισσότερες φορές, συνοδεύει καταστάσεις με αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων (π.χ. κύηση, θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα). Ο τύπος αυτός (τύπος ΙΙΙ) έχει συσχετιστεί με δύο συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου του παράγοντα ΧΙΙ της πήξης (FXII) και έχει φυσιολογικά επίπεδα C1-Inh. Επίσης, έχει περιγραφεί μικρός αριθμός ασθενών με ΚΑΟ, οι οποίοι δεν παρουσιάζουν βλάβες σε κανένα από τα παραπάνω γονίδια (μη-C1-Inh, μη-FXII ΚΑΟ).[6], [7]

Η αναφερόμενη μέση συχνότητα του ΚΑΟ παγκοσμίως είναι 1/50.000 (εύρος 1/10.000 – 1/150.000).[8], [9] Λόγω ακριβώς αυτής της σπανιότητας, παρατηρούνται μεγάλα ποσοστά υποδιάγνωσης, καθυστερημένης ή εσφαλμένης διάγνωσης και ανεπαρκούς αντιμετώπισης της νόσου.[10] Κατά τη διάρκεια της τελευταίας πενταετίας, η παρασκευή και η διάδοση της χρήσης ασφαλών σκευασμάτων υποκατάστασης (ανθρώπινης προέλευσης, κεκαθαρμένος και παστεριωμένος C1-Inhκαι ανασυνδυασμένος C1-Inh), καθώς και άλλων αποτελεσματικών φαρμάκων (icatibant: εκλεκτικός ανταγωνιστής των Β2 υποδοχέων της βραδυκινίνης και ecallantide: ειδικός αναστολέας της καλλικρεΐνης του πλάσματος)[11], [12], [13] για την αντιμετώπιση ή και την πρόληψη των επεισοδίων του ΚΑΟ, μετέβαλε σημαντικά τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά της νόσου και βελτίωσε θεαματικά την ποιότητα ζωής των ασθενών.[14], [15], [16]

Στην Ελλάδα, όπου σύμφωνα με τον παγκόσμιο επιπολασμό της νόσου αναμένεται να υπάρχουν περί τους 300 ασθενείς, μέχρι το 2009, ελάχιστες μόνο περιπτώσεις ΚΑΟ έχουν αναφερθεί.[17], [18], [19], [20] Το γεγονός αυτό οφείλεται πιθανότατα σε μεγάλου βαθμού υποδιάγνωση της νόσου, η οποία αναμένεται να έχει αυτονόητα δυσμενή επακόλουθα για την υγεία και την ποιότητα ζωής των ασθενών αλλά και προφανείς κινδύνους για τη ζωή τους. Ως εκ τούτου, το 2009, οι συγγραφείς αυτής της μελέτης ανέλαβαν προσπάθεια εντόπισης και καταγραφής των περιπτώσεων ΚΑΟ που υπάρχουν στην Ελλάδα, η οποία στη συνέχεια υιοθετήθηκε από την Ελληνική Εταιρεία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, με αποτέλεσμα την οργάνωση του Ελληνικού Αρχείου Κληρονομικού Αγγειοοιδήματος (ΕΑΚΑΟ). Σκοπός αυτής της εργασίας είναι η παρουσίαση των πρώτων αποτελεσμάτων της καταγραφής ασθενών στο ΕΑΚΑΟ κατά την τελευταία τριετία (Ιούλιος 2010 – Ιούνιος 2013).

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

Το ΕΑΚΑΟ δημιουργήθηκε με σκοπό (α) τη συγκέντρωση και την αναγνώριση των επιδημιολογικών και κλινικών χαρακτηριστικών του ΚΑΟ στην Ελλάδα και, ειδικότερα, την ακριβή καταγραφή της κατάστασης των ασθενών εικαζομένης της σημαντικής υποδιάγνωσης της νόσου, (β) την ανάπτυξη ενός πλαισίου μελέτης της ποιότητας ζωής των ασθενών, και (γ)τη δημιουργία προϋποθέσεων για παραπέρα μελέτη της νόσου (π.χ. βιοτράπεζα γενετικού υλικού).

Η ανάπτυξη του ΕΑΚΑΟ έγινε σε τρεις φάσεις. Κατά την πρώτη φάση (Ιανουάριος 2009 – Ιούλιος 2010), σχεδιάστηκε βάση δεδομένων και δομήθηκε ερωτηματολόγιο που περιλάμβαναν τα δημογραφικά, επιδημιολογικά και κλινικά στοιχεία, τα οποία θα συγκεντρώνονταν από τους ασθενείς. Το ερωτηματολόγιο περιείχε, επίσης, σειρά 25 ερωτήσεων που αφορούσαν την ειδική για τη νόσο ποιότητα ζωής των ασθενών (disease-specificqualityoflife).

Στη συνέχεια, ακολούθησε εκστρατεία ευαισθητοποίησης των εμπλεκομένων γιατρών, από τους οποίους εζητείτο η αναφορά στο ΕΑΚΑΟ των περιπτώσεων ΚΑΟ που αντιμετωπίζουν. Αρχικά, η εκστρατεία αυτή περιλάμβανε προσωπική ή τηλεφωνική επαφή με όλους τους αλλεργιολόγους και τα Αλλεργιολογικά Τμήματα των νοσοκομείων της χώρας, διανομή σχετικών εντύπων, καθώς και ενημερωτικές/επιστημονικές παρουσιάσεις του θέματος σε όλες σχεδόν τις αλλεργιολογικές επιστημονικές διοργανώσεις που πραγματοποιήθηκαν κατά το διάστημα μεταξύ Ιουλίου 2010 και Ιουνίου 2011. Προοδευτικά, η εκστρατεία αυτή επεκτάθηκε και συνεχίζεται, απευθυνόμενη στους γιατρούς των άλλων ειδικοτήτων που δυνητικά εμπλέκονται στη διάγνωση και την αντιμετώπιση της νόσου (παιδίατροι, ωτορρινολαρυγγολόγοι κ.ά.).

Από τον Ιούλιο 2010, ένα μέλος της ομάδας άρχισε να επισκέπτεται επί τόπου τους ασθενείς που αναφέρονταν στο ΕΑΚΑΟ, με σκοπό τη συμπλήρωση του ερωτηματολογίου και τη συλλογή δείγματος αίματος, μετά από ενημέρωση και έγγραφη συγκατάθεση. Συλλογή αίματος γινόταν, επίσης, όπου ήταν εφικτό, από τους γονείς και από έναν μη πάσχοντα αδελφό ή αδελφή των ασθενών. Το συλλεγόμενο αίμα εχρησιμοποιείτο αφενός για την απομόνωση DNAκαι αφετέρου για τη διενέργεια εξετάσεων για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Όλες οι επιβεβαιωτικές διαγνωστικές εξετάσεις, σύμφωνα με το διεθνή συναινετικό αλγόριθμο του 2010,[21]  καθώς και η φύλαξη του DNA, γίνονταν στο Εργαστήριο Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας του Τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. Επίσης, για τον ακριβέστερο προσδιορισμό του τύπου του ΚΑΟ, γινόταν μοριακή ανάλυση των γονιδίων SERPING1 και FXII, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύονται σε άλλη εργασία μας.[22] Τέλος, οι ασθενείς εκαλούντο να προσδιορίσουν το επίπεδο της ποιότητας ζωής τους με τη χρήση δεκάβαθμης οπτικής αναλογικής κλίμακας (visualanaloguescale, 10VAS).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας τριετίας καταγράφηκαν στο ΕΑΚΑΟ 116 ασθενείς (62 άνδρες και 55 γυναίκες) μέσης ηλικίας, κατά το χρόνο της καταγραφής, 43,4 ετών (διάμεση ηλικία 38 έτη, εύρος 3-91 έτη), οι οποίοι ανήκαν σε 41 μη συγγενείς οικογένειες. Οι 7 από τους 75 ασθενείς (9,3%) δεν είχαν οικογενειακό ιστορικό ΚΑΟ και ο γενετικός έλεγχος έδειξε η νόσος τους ήταν αποτέλεσμα de novo μεταλλάξεων. Η κατά γεωγραφικά διαμερίσματα της χώρας κατανομή των ασθενών ήταν : Αττική    35 (30,2%),  Λοιπή Στερεά Ελλάδα 9 (7,7%),  Ήπειρος 11 (9,5%), Θεσσαλία 6 (5,2%), Θράκη  5 (4,3%), Κρήτη 6 (5,2%), Μακεδονία 15 (12,9%), Νησιά Αιγαίου Πελάγους 13 (11,2%), Νησιά Ιονίου Πελάγους 1 (0,8%), Πελοπόννησος 15 (12,9%).  Σε 33 (80,5%) από τις καταγραφείσες οικογένειες το ΚΑΟ ήταν τύπου Ι, σε 7 (17%) ήταν τύπου ΙΙ και σε μια (2,5%) ήταν μη-C1-Inh, μη-FXII ΚΑΟ, από το οποίο καταγράφηκαν επίσης δύο σποραδικές περιπτώσεις.

Η μέση ηλικία έναρξης της νόσου στους καταγεγραμμένους ασθενείς ήταν το 12ο έτος (διάμεση 10ο έτος, εύρος 1-57 έτη), αλλά στο 40% των ασθενών η διάγνωση του ΚΑΟ τέθηκε κατά τη διάρκεια της τελευταίας 5ετίας, με γενική μέση καθυστέρηση 16,5 ετών (διάμεση τιμή 16 έτη, εύρος 0-58 έτη) στο σύνολο των ασθενών. Τέλος, από τη μοριακή ανάλυση που έγινε σε μη συμπτωματικά μέλη των οικογενειών για την επιβεβαίωση των υπεύθυνων γενετικών βλαβών, αποκαλύφθηκε ότι 6 ασυμπτωματικά άτομα, ηλικίας 2, 3, 6, 9, 14 και 18 ετών, έφεραν παθογόνους βλάβες. Ο ορολογικός έλεγχος που έγινε στη συνέχεια, έδειξε ότι τα παιδιά αυτά είχαν πράγματι ανεπάρκεια του C1-Inh αλλά δεν είχαν εκδηλώσει ακόμη τη νόσο.

Κλινικά χαρακτηριστικά

Οι καταγεγραμμένοι ασθενείς ανέφεραν επεισόδια από το δέρμα, την κοιλιά και το λάρυγγα σε ποσοστά 98,7%, 88% και 60%, αντιστοίχως. Πρώτο επεισόδιο με εκδηλώσεις μόνο από την κοιλιά ανέφερε 52% των ασθενών. Ο μέσος ετήσιος αριθμός επεισοδίων ΚΑΟ ανά ασθενή, κατά την περίοδο της βαρύτερης διαδρομής της νόσου και εκτός προφυλακτικής θεραπείας, ήταν 19 (διάμεση τιμή 10, εύρος 1-120), 19 (διάμεση τιμή 12, εύρος 1-75) και 4 (διάμεση τιμή 1, εύρος 1-48) από το δέρμα, την κοιλιά και το λάρυγγα, αντιστοίχως.  Η συχνότητα των επεισοδίων δεν συσχετιζόταν με τη συγκέντρωση του C4 ούτε με τα αντιγονικά ή και τα λειτουργικά επίπεδα του C1-Inh στον ορό των ασθενών κατά τη διάγνωση, τα οποία φαίνονται στον πίνακα 1. Από το σύνολο των ασθενών, 14% είχαν υποβληθεί σε διασωλήνωση της τραχείας ή σε κρικοθυρεοτομή λόγω οιδήματος του λάρυγγα, ενώ 22% είχαν υποβληθεί σε άσκοπες επεμβάσεις κατά τη διάρκεια κοιλιακών επεισοδίων που είχαν εκληφθεί ως οξεία κοιλία. Πρόδρομα συμπτώματα (συχνότερα erythemamarginatum, αδυναμία, ναυτία) αναφέρθηκαν από το 50% των ασθενών. Στις οικογένειες των ασθενών αναφέρονται 7 θάνατοι κατά τη διάρκεια επεισοδίων ΚΑΟ με λαρυγγική συμμετοχή, ενώ εικάζονται από το ιστορικό άλλοι οκτώ (1 θάνατος / 2 οικογένειες).

Οι παράγοντες που περιέγραψαν οι ασθενείς ότι συσχετίζονται με την πρόκληση επεισοδίων ΚΑΟ ήταν : χειρουργικές επεμβάσεις 19,2%, Οδοντιατρικές επεμβάσεις 28%, ιογενείς λοιμώξεις 42,3%, τραύμα 73,5%, συναισθηματική καταπόνηση 78,6%, χωρίς να προηγηθεί κάποιο προφανές γεγονός 94,7%. Ειδικότερα, αναφέρθηκε ότι οι ιογενείς λοιμώξεις λειτουργούν ως προκλητικός παράγοντας πάντοτε, συχνά ή σπανίως από το 5%, 17% και 15% των ασθενών, αντιστοίχως. Είναι ενδιαφέρον ότι 77% των ασθενών ανέφεραν ότι χωρίς να λαμβάνουν οποιαδήποτε προφύλαξη δεν παρουσίασαν επεισόδια ΚΑΟ μετά από οδοντιατρικές επεμβάσεις, ενώ από το 78% αναφέρθηκε θετική συσχέτιση της βαρύτητας της μηχανικής βλάβης (τραύμα ή πίεση) με την πιθανότητα εμφάνισης επεισοδίων.

Όσον αφορά τη συσχέτιση της βαρύτητας της νόσου (συχνότητα και έκταση των επεισοδίων) με την ενδογενή υπερπαραγωγή ή την εξωγενή χορήγηση οιστρογόνων, επιδείνωση αναφέρθηκε από το 29% των γυναικών με ΚΑΟ κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως και από το 43% μετά από τη λήψη αντισυλληπτικών σκευασμάτων. Στο ΕΑΚΑΟ καταγράφηκαν, επίσης, 34 εγκυμοσύνες σε 28 πάσχουσες γυναίκες. Βελτίωση της κλινικής εικόνας της νόσου παρατηρήθηκε στο 85% αυτών των περιπτώσεων, επιδείνωση στο 15%, ενώ στο 3% δεν υπήρξε καμιά αλλαγή.

Θεραπευτικά χαρακτηριστικά

Από τους δύο θεραπευτικούς παράγοντες που διατίθενται στην Ελλάδα για την αντιμετώπιση των επεισοδίων ΚΑΟ, 75% των ασθενών είχαν κάνει χρήση C1-Inhανθρώπινης προέλευσης (plasma-derivedC1-Inh, pdC1-Inh) και 62% είχαν χρησιμοποιήσει icatibant, ενώ 9% των ασθενών δήλωσε ότι δεν είχε πρόσβαση σε αυτά τα φάρμακα. Από τους ασθενείς που έκαναν χρήση των φαρμάκων, 11% και 69% δήλωσαν ότι είναι εκπαιδευμένοι στην αυτοχορήγηση του pdC1-Inhκαι του icatibant, αντιστοίχως, ενώ 98% από αυτούς θεωρούν ότι η πορεία της νόσου τους θα βελτιωνόταν σημαντικά, αν είχαν τη δυνατότητα αυτοχορήγησης των φαρμάκων. Ελάχιστες ηπιότατες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν από τη χρήση αυτών των φαρμάκων. Σε μια μόνο περίπτωση αναφέρθηκε κεφαλαλγία μετά από τη χορήγηση pdC1-Inh, ενώ η ερυθρότητα και η τοπική αντίδραση ήταν οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από την ένεση του icatibant.

Για μακροχρόνια προφύλαξη από τα επεισόδια της νόσου, 58% των ασθενών (68% των ανδρών, 47% των γυναικών και 37% των γυναικών που ήταν σε αναπαραγωγική ηλικία) είχαν λάβει ανδρογόνα (δαναζόλη) σε μέση ημερήσια δόση 100 mg για 6 μήνες έως 32 έτη και ένας μόνο ασθενής είχε λάβει τρανεξαμικό οξύ για διάστημα μεγαλύτερο από 6 μήνες. Δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη λήψη της δαναζόλης αναφέρθηκαν από 72% των ασθενών (63,6% των ανδρών και 84,6% των γυναικών), ενώ το 30% δήλωσε ότι η χρήση του φαρμάκου επηρεάζει αρνητικά και σε σημαντικό βαθμό την ποιότητα ζωής τους. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της δαναζόλης ήταν οι μυαλγίες (33%) και ακολουθούσαν η αύξηση του βάρους σώματος, οι μυϊκές κράμπες, η κεφαλαλγία, η αύξηση της συγκέντρωσης των ηπατικών ενζύμων και η υπερχοληστερολαιμία. Επιπλέον, από τους άνδρες ασθενείς αναφέρθηκαν υπερτρίχωση, μείωση της libidoκαι στυτικές διαταραχές, ενώ από τις γυναίκες υπερτρίχωση, βράγχος της φωνής και διαταραχές του κύκλου. Ανεπιθύμητες ενέργειες από τη λήψη του τρανεξαμικού οξέος αναφέρθηκαν από έναν ασθενή (κοιλιακά άλγη και ναυτία).

Ποιότητα ζωής

Με τη χρήση της 10VAS αποκαλύφθηκε ότι το ΚΑΟ επηρεάζει την ποιότητα ζωής λίγο (0-3) στο 14%, πολύ (4-7) στο 63% και σημαντικά (8-10) στο 23% των ασθενών. Στον πίνακα 2 φαίνονται οι παράγοντες της ειδικής της νόσου ποιότητας ζωής που δηλώθηκε ότι επηρεάζονται, με τη χρήση του σχετικού ερωτηματολογίου.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η πρώτη συστηματική προσπάθεια καταγραφής του ΚΑΟ στην Ελλάδα επέτυχε να καλύψει το μεγαλύτερο μέρος της χώρας. Από την αδρή αναγωγή της προσδιορισθείσας συχνότητας της νόσου στο σύνολο του πληθυσμού, ο επιπολασμός της στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι είναι περίπου 1/90.000. Αρκετές εντούτοις περιοχές, κυρίως της βόρειας, της δυτικής και της νησιωτικής χώρας, παραμένουν ακόμη ακάλυπτες. Αυτή αλλά και η ενδεχομένως γενικότερη αδυναμία καταγραφικής κάλυψης οφείλεται πιθανόν στην επικέντρωση της εκστρατείας ευαισθητοποίησης κυρίως στους αλλεργιολόγους. Η πρώτη, όμως, και η συχνότερη επαφή των ασθενών με ΚΑΟ γίνεται, συνήθως σε Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών, με γιατρούς άλλων ειδικοτήτων, οι οποίοι δεν διαθέτουν την απαραίτητη επάρκεια για την αναγνώριση της νόσου. Αυτό φαίνεται εμμέσως από το γεγονός ότι 30% των καταγεγραμμένων ασθενών δήλωσαν ότι είχαν αντιμετωπίσει άρνηση των γιατρών να τους χορηγήσουν τα ενδεδειγμένα φάρμακα που είχαν μαζί τους για την αντιμετώπιση των επεισοδίων ΚΑΟ, λόγω δηλουμένης άγνοιας της νόσου ή και των φαρμάκων. Η παραπέρα, κατά συνέπεια, προσπάθεια αποκάλυψης και καταγραφής των περιπτώσεων ΚΑΟ που υπάρχουν στη χώρα μας, πρέπει να εστιαστεί στην ενημέρωση των γιατρών όλων των ειδικοτήτων που δυνητικά εμπλέκονται στη διάγνωσή της.

Η καθυστέρηση της διάγνωσης της νόσου που το 1976 έφθανε τα 21 έτη,[23] έχει μειωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Ενδεικτικά, πρόσφατη πολυεθνική μελέτη έδειξε ότι έχει ελαττωθεί στα 8,3 έτη,[24] στις ΗΠΑ εκτιμάται ότι είναι περί τα 7 έτη,[25] στην Ισπανία είναι 10 έτη[26] και στη Δανία 16 έτη.[27] Κατά συνέπεια, η καθυστέρηση της διάγνωσης του ΚΑΟ που προσδιορίστηκε στην Ελλάδα, είναι από τις μεγαλύτερες που σημειώνονται διεθνώς, γεγονός αναμενόμενο από τη στιγμή που το μέγιστο μέρος των ασθενών διαγνώστηκαν κατά τη διάρκεια της τελευταίας 5ετίας.

Από πλευράς κλινικής εικόνας, η νόσος στην Ελλάδα δεν φαίνεται να παρουσιάζει σημαντικές διαφορές σε σχέση με τις περιγραφές του φαινοτύπου της στη διεθνή βιβλιογραφία.[28] Είναι ενδιαφέρον ότι 24% των ασθενών που καταγράφηκαν είχαν ηλικία μεγαλύτερη των 60 ετών (μέχρι και 91), καθώς και ότι στο 18,7% η νόσος άρχισε μετά την ηλικία των 20 ετών (σε μια περίπτωση κατά το 57ο έτος της ηλικίας). Αυτό επιβεβαιώνει το γεγονός ότι η νόσος πρωτοεμφανίζεται συνηθέστερα  αλλά όχι πάντοτε κατά την παιδική ηλικία και την εφηβεία (75% πριν από την ηλικία των 15 ετών[29]), καθώς και ότι επεισόδια της νόσου μπορεί να εμφανίζονται ακόμη και σε μεγάλη ηλικία, αντίθετα με την παλαιότερη αντίληψη, σύμφωνα με την οποία η νόσος εξαφανίζεται κλινικά μετά την ηλικία των 60 ετών. Από την άλλη πλευρά, το δευτερογενές εύρημα της μελέτης ότι 6 φαινομενικώς υγιή παιδιά από οικογένειες ασθενών είχαν ορολογικά και γενετικά ευρήματα ΚΑΟ, χωρίς να έχουν ακόμη εμφανίσει τη νόσο, θέτει εκ νέου το θέμα του μαζικού ελέγχου των ασυμπτωματικών μελών των οικογενειών των πασχόντων, για το οποίο ακόμη στη διεθνή βιβλιογραφία δεν υπάρχει ομοφωνία.[8], [30] Αξιοσημείωτο, επίσης, εύρημα της μελέτης είναι η ανάδειξη των ιογενών λοιμώξεων ως προκλητικών παραγόντων των επεισοδίων ΚΑΟ. Σχετικές αναφορές δεν υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία, όπου γενικότερα το θέμα των προκλητικών παραγόντων δεν φαίνεται να έχει μελετηθεί ιδιαίτερα.

Ως προς τη χρήση των νεώτερων θεραπευτικών παραγόντων, τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι υπολείπεται σημαντικά των αναγκών που υπάρχουν, αφού 11% των ασθενών δήλωσαν ότι δεν έχουν καν πρόσβαση σε αυτά. Παρότι, επίσης, το ποσοστό των ασθενών που έχουν ανάγκη μακροχρόνιας προφυλακτικής αγωγής, φαίνεται να είναι αρκετά μεγάλο, μόνο ένας ασθενής είχε υποβληθεί σε τέτοια αγωγή και μόνο για διάστημα ενός έτους. Η μακροχρόνια προφύλαξη με αυτά τα φάρμακα επιβεβαιώνεται ότι θα έχει σημαντικά πλεονεκτήματα, δεδομένης της μεγάλης συχνότητας και της βαρύτητας των  ανεπιθυμήτων ενεργειών της δαναζόλης που καταγράφεται και στη δική μας μελέτη και η οποία έχει δειχθεί ότι επιδεινώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών.[31]

Γενικότερα και σε συνδυασμό με τα αντίστοιχα αποτελέσματα του ερωτηματολογίου για την ειδική της νόσου ποιότητα ζωής, η αντιμετώπιση του ΚΑΟ στη χώρα μας δεν φαίνεται να ακολουθεί τις σχετικές διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες και θέσεις ομοφωνίας.[32], [33] Το γεγονός αυτό αποτελεί σημαντικό πρόβλημα δεδομένου και του μεγάλου κόστουςτων νεώτερων θεραπευτικών παραγόντων. Για την αντιμετώπιση αυτού του άμεσου κόστους, καταβάλλονται διεθνώς προσπάθειες μείωσης του έμμεσου κόστους της νόσου που προέρχεται κυρίως από την απώλεια παραγωγικότητας. Κάθε επεισόδιο ΚΑΟ εκτιμάται ότι συνεπάγεται απώλεια 3,3 εργατοημερών (εύρος 0,5-180)[34] ενώ, γενικότερα, η επίδραση της νόσου στην παραγωγικότητα των ασθενών υπολογίζεται ότι είναι η ίδια με εκείνη που έχει το βαρύ βρογχικό άσθμα και λίγο μικρότερη από αυτή της νόσου του Crohn.[31] Η εκπαίδευση των ασθενών στην αυτοχορήγηση των φαρμάκων έχει δειχθεί ότι μειώνει σημαντικά το έμμεσο κόστος της νόσου. Εκτός από την ελάττωση του νοσοκομειακού κόστους, λόγω μη προσέλευσης των ασθενών στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών για την αντιμετώπιση των κρίσεων, φαίνεται ότι συνεπάγεται ακόμη και αποδέσμευση πολλών ασθενών από την προφυλακτική θεραπεία.[35] Δεδομένου ότι σήμερα είναι πλέον αποδεκτό ότι όλοι οι ασθενείς με ΚΑΟ μπορεί να οφεληθούν από την αυτοχορήγηση,[36], [37] το ποσοστό των Ελλήνων ασθενών που έχουν αυτή τη δυνατότητα δεν μπορεί να θεωρηθεί ικανοποιητικό.

Στο πλαίσιο της αντιμετώπισης του κόστους που έχει πλέον το ΚΑΟ για τα Συστήματα Υγείας, η κάλυψη μέρους των αναγκών υποστήριξης των ασθενών αναλαμβάνεται διεθνώς από οργανώσεις ασθενών, αλλά και από τις ενδιαφερόμενες φαρμακευτικές εταιρίες.37 Η πρακτική αυτή εφαρμόζεται και στην Ελλάδα από πλευράς των φαρμακευτικών εταιριών όσον αφορά την εκπαίδευση των ασθενών στην αυτοχορήγηση των φαρμάκων και φαίνεται ότι εξηγεί τις διαφορές που υπάρχουν αναφορικά με αυτό το θέμα μεταξύ των δύο σκευασμάτων που διατίθενται στη χώρα μας (pdC1-Inhκαι icatibant).

Το γεγονός ότι το ΚΑΟ επηρεάζει δυσμενώς την ποιότητα ζωής των ασθενών είχε καταγραφεί από παλιά στη βιβλιογραφία.[31], [38], [39], [40] Τα πολύ υψηλά ποσοστά των ασθενών που απάντησαν θετικά στα σχετικά ερωτήματα της μελέτης μας, υποδηλώνουν την ελλιπή αντιμετώπιση της νόσου στη χώρα μας. Τονίζεται, βέβαια, ότι στόχος της μελέτης δεν ήταν η μεθοδευμένη διερεύνηση της σχετικής με τη νόσο ποιότητας ζωής των ασθενών, αλλά μόνο η αποτύπωση ορισμένων μειζόνων προβλημάτων που σχετίζονται εξ αντικειμένου με τα ιδιαίτερα βασικά χαρακτηριστικά της κλινικής εικόνας και της αντιμετώπισης της νόσου. Για το λόγο αυτό, δεν επιχειρήθηκε η lege artis δόμηση και επικύρωση σχετικού ερωτηματολογίου. Ένα τέτοιο ερωτηματολόγιο (Hereditary AngioEdema Health-Related Quality of Life questionnaire, HAE-HRQoL) αναπτύχθηκε πρόσφατα από την Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema[41] και έχει μεταφραστεί ήδη σε αρκετές γλώσσες. Το ΕΑΚΑΟ έχει αναλάβει τη μετάφραση του HAE-HRQoLστα Ελληνικά και σκοπεύει να το εφαρμόσει στη χώρα μας, προκειμένου να γίνει μια μεθοδευμένη μελέτη της ποιότητας της ζωής των ασθενών με ΚΑΟ και να προκύψουν διεθνώς συγκρίσιμα συμπεράσματα.

Συμπερασματικά, από την ανάλυση των δεδομένων που έχουν μέχρι στιγμής καταγραφεί στο ΕΑΚΑΟ προκύπτει ότι μέχρι πρόσφατα στην Ελλάδα υπήρχε σημαντικού βαθμού υποδιάγνωση του ΚΑΟ, η οποία την τελευταία τριετία φαίνεται να αναστρέφεται θεαματικά. Τα επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στη χώρα μας δεν διαφέρουν από τα αναφερόμενα διεθνώς. Παρατηρείται, εντούτοις, πολύ μειωμένη συμμόρφωση όλων των εμπλεκομένων μερών στα προβλεπόμενα από τις διεθνώς ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες και θέσεις ομοφωνίας. Ως αποτέλεσμα, προκύπτουν σαφείς ενδείξεις ότι η ποιότητα ζωής των ασθενών με ΚΑΟ στην Ελλάδα υπολείπεται σημαντικά και αναδεικνύεται η ανάγκη για την προώθηση πρακτικών αντιμετώπισης του προβλήματος. Οι πρακτικές αυτές, εκτός από τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών, θα επιτρέψουν και την ορθολογικότερη διαχείριση του κόστους της νόσου, όπως αυτό διαμορφώνεται από τη χρήση των εξαιρετικά αποτελεσματικών αλλά υψηλού κόστους νεώτερων θεραπευτικών παραγόντων.

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε την Ελληνική Εταιρεία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας για την υιοθέτηση της πρότασής μας και την υποστήριξη της ανάπτυξης και της λειτουργίας του ΕΑΚΑΟ.

Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε μερικώς από μη περιοριστική χορηγία (unrestrictedgrant) της φαρμακευτικής εταιρίας ShireHellasAEπρος την Επιτροπή Ερευνών του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας.

Οι μέχρι στιγμής καταγεγραμμένες στο ΕΑΚΑΟ περιπτώσεις ασθενών αναφέρθηκαν από τους παρακάτω συναδέλφους, τους οποίους ευχαριστούμε θερμότατα για την άψογη συνεργασία:

-     Βοβόλης Βασίλειος, Γενικό Νοσοκομείο «Λαϊκό», Αθήνα

-     Θεοδώρου Χριστόφορος, Βοστάνειο Νοσοκομείο, Λέσβος

-     Κοίλια Χριστίνα, Αλλεργιολόγος, Αθήνα

-     Κομπότη Ευαγγελία, Γενικό Νοσοκομείο «Λαϊκό», Αθήνα

-     Μανουσάκης, Μανώλης, Νοσοκομείο Παίδων «Αγλαία Κυριακού», Αθήνα

-     Μήκος Νίκος, Γενικό Νοσοκομείο «Λαϊκό», Αθήνα

-     Νόττας Γεώργιος, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Ηράκλειο

-     Παπαδοπούλου-Αλατάκη Ευθυμία, Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη

-     Παρασκευόπουλος Ιωάννης, 401 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Αθηνών, Αθήνα

-     Πεταλάς Κωνσταντίνος, Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας, Αθήνα

-     Στεφανάκη Ευθαλία, Αλλεργιολόγος, Ιωάννινα

-     Στούμπος Γεώργιος, Βοστάνειο Νοσοκομείο, Λέσβος

-     Φαρμάκη Ευαγγελία, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη

-     Χατζηιωάννου Αναστάσιος, Αλλεργιολόγος, Ξάνθη

-     Χρυσουλάκης Σπύρος, Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών, Αθήνα


Πίνακες

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Οι μέσες τιμές και το εύρος τιμών των συγκεντρώσεων του C4 και του αντιγονικού και λειτουργικού C1-Inh στον ορό των καταγεγραμμένων ασθενών κατά τη διάγνωση της νόσου.

 

C4 (mg/dL)

(ΦΤ: 12-72)

Αντιγονικός C1-Inh (mg/dL)

(ΦΤ: 15-35)

Λειτουργικός  C1-Inh (%)

(ΦΤ:>68%)

Τύπου Ι ΚΑΟ

Τύπου ΙΙ ΚΑΟ

7,34  (3 - 13)

5 (3 – 7,2)

8,4 (3 - 19)

51,6 ( 22 - 79)

44,3% (18% - 63%)

50,5% (36,5% - 62%)

       

ΦΤ: φυσιολογικές τιμές

 

ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Παράγοντες που επηρεάζουν την ειδική της νόσου ποιότητα ζωής των ασθενών με ΚΑΟ και τα αντίστοιχα ποσοστά.

Παράγοντες ειδικής της νόσου ποιότητας ζωής

Ποσοστά ασθενών

Φοβία αναφορικά με τη διαθεσιμότητα των κατάλληλων φαρμάκων κατά το επόμενο επεισόδιο

53%

Φοβία αναφορικά με την ασφαλιστική κάλυψη

46%

Άρνηση των γιατρών στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών να χορηγήσουν (ιδιαίτερα ενδοφλεβίως) τα φάρμακα που είχαν μαζί τους οι ασθενείς, κατά τη διάρκεια των επεισοδίων, λόγω άγνοιας της νόσου ή και των φαρμάκων

31%

Καθυστέρηση της χορήγησης των φαρμάκων στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών και επιδείνωση του άγχους

57%

Καθυστέρηση στην εφαρμογή ενδεδειγμένων οδοντιατρικών πράξεων

26%

Διενέργεια οδοντιατρικών επεμβάσεων χωρίς τη χρήση αναισθητικού

18%

Οικογενειακά προβλήματα λόγω άγχους, φοβίας, ενοχικών συναισθημάτων και ψυχολογικού stress

33%

Αποφυγή ταξιδιών μακριά από τον τόπο κατοικίας

44%

Προβλήματα με την κοινωνική ζωή

47%

Απώλεια εργασίας, λόγω συχνών απουσιών

14%

Αλλαγή εργασίας, λόγω συχνών απουσιών

6%

Φόβος ενδεχόμενου θανάτου κατά το επόμενο λαρυγγικό επεισόδιο

48%

Αποφυγή γάμου, λόγω φοβιών ή ενοχικών συναισθημάτων

50%

Παιδιά και έφηβοι

 

Επιλογή αθλητικών συνηθειών με μειωμένο κίνδυνο κάκωσης

20%

Συχνές απουσίες από το σχολείο

39%

Περιθωριοποίηση, λόγω αδυναμίας συμμετοχής σε ορισμένες σχολικές δραστηριότητες

22%


Βιβλιογραφία

  1. ZURAW BL. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008, 359:1027-1036
  2. HSU D, SHAKER M. An update on hereditary angioedema. Curr Opin Pediatr 2012, 24:638-646
  3. BORK K, DAVIS-LORTON M. Overview of hereditary angioedema caused by C1-inhibitor deficiency: assessment and clinical management. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2013, 45:7-16
  4. GÖSSWEIN T, KOCOT A, EMMERT G, KREUZ W, MARTINEZ-SAGUER I, AYGÖREN-PÜRSÜN E ET AL. Mutational spectrum of the C1INH (SERPING1) gene in patients with hereditary angioedema. Cytogenet Genome Res 2008, 121:181-188
  5. PAPPALARDO E, CACCIA S, SUFFRITTI C, TORDAI A, ZINGALE LC, CICARDI M. Mutation screening of C1 inhibitor gene in 108 unrelated families with hereditary angioedema: functional and structural correlates. Mol Immunol 2008, 45:3536-3544
  6. KAPLAN A. Type III hereditary angioedema: defined, but not understood. Ann Allergy Asthma Immunol 2012, 109:153-154
  7. FERNANDO SL. The nebulous diagnosis of type III hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2013, 111:65-66
  8. LUNN ML, SANTOS CB, CRAIG TJ. Is there a need for clinical guidelines in the United States for the diagnosis of hereditary angioedema and the screening of family members of affected patients? Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 104:211-214
  9. LUMRY WR. Overview or epidemiology, pathophysiology, and disease progression in hereditary angioedema. Am J Manag Care 2013, 19:S103-S110
  10. ROCHE O, BLANCH A, CABALLERO T, SASTRE N, CALLEJO D, LÓPEZ-TRASCASA M. Hereditary angiogedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol 2005, 94:498-503
  11. CICARDI M, CRAIG TJ, MARTINEZ-SAGUER I, HÉBERT J, LONGHURST HJ. Review of recent guidelines and consensus statements on hereditary angioedema therapy with focus on self-administration. Int Arch Allergy Immunol 2013, 161(Suppl 1):3-9
  12. LUMRY WR. Management and prevention of hereditary angioedema attacks. Am J Manag Care 2013, 19:S111-S118
  13. MORGAN BP. Hereditary angiogedema—therapies old and new. N Engl J Med 2010, 363:581-583
  14. LUMRY WR, CASTALDO AJ, VERNON MK, BLAUSTEIN MB, WILSON DA, HORN PT. The humanistic burden of hereditary angioedema: impact on health-related quality of life, productivity, and depression. Allergy Asthma Proc 2010, 31:407-414
  15. CARDARELLI W. Managed care implications of hereditary angioedema. Am J Manag Care 2013, 19:S119-S124
  16. LANE CJ, GRANT JA, DOUGHERTY D 3RD. Life with hereditary angioedema: then and now. Postgrad Med 2012, 124:144-151
  17. ΚΑΛΤΣΑΣ ΓΧ, ΤΟΛΟΥΜΗΣ ΓΧ, ΜΠΙΤΣΑΚΤΣΗΣ ΑΚ. Συγγενές αγγειοοίδημα: Μια σπάνια μορφή αγγειοοιδήματος. Ιατρ Επιθ Ενοπλ Δυν 1990, 24:313-315
  18. ΠΑΠΑΔΑΣ Θ, ΓΚΙΝΟΠΟΥΛΟΣ Π, ΚΑΡΑΝΑ Α, ΓΚΟΥΜΑΣ Π. Κληρονομικό αγγειοοίδημα τύπου ΙΙ. Έρευνα και αναφορά σε δύο περιστατικά της ίδιας οικογένειας. Ιατρική 1996, 70:163-166
  19. PAPADOPOULOU-ALATAKI E, FOERSTER T, ANTARI V, PAVLITOU-TSIONTSI A, VARLAMIS G. Molecular diagnosis and management of hereditary angioedema in a Greek family. Int Arch Allergy Immunol 2008, 147:166-170
  20. SPELETAS M, BOUKAS K, PAPADOPOULOU-ALATAKI E, TSITSAMI E, GERMENIS AE. Hereditary angioedema in Greek families caused by novel and recurrent mutations. Hum Immunol 2009, 70:925-929
  21. BOWEN T, CICARDI M, FARKAS H, BORK K, LONGHURST HJ, ZURAW B ET AL. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010, 6:24
  22. SPELETAS M, SZILAGYI A, MOLDOVAN D, PSARROS P, MAGERL M, BORS A ET AL. The mutational spectrum of SERPING1 gene in patients with hereditary angioedema and correlations with disease phenotype : A multinational study. J Allergy Clin Immunol (submitted)
  23. FRANK MM, GELFAND JA, ATKINSON JP. Hereditary angioedema: the clinical syndrome and its management. Ann Intern Med 1976, 84:580-593
  24. LUNN ML, SANTOS CB, CRAIG TJ. Is there a need for clinical guidelines in the United States for the diagnosis of hereditary angioedema and the screening of family members of affected patients? Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 104:211-214
  25. RIEDL M, GOWER RG, CHRVALA CA. Current medical management of hereditary angioedema: results from a large survey of US physicians. Ann Allergy Asthma Immunol 2011, 106:316-322
  26. ROCHE O, BLANCH A, CABALLERO T, SASTRE N, CALLEJO D, LÓPEZ-TRASCASA M. Hereditary angiogedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol 2005, 94:498-503
  27. BYGUM A. Hereditary angio-oedema in Denmark: a nationwide survey. Br J Dermatol 2009, 161:1153–1158
  28. BORK K, MENG G, STAUBACH P, HARDT J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006, 119:267-274
  29. AGOSTONI A, CICARDI M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine 1992, 71:206-215
  30. GOMPELS MM, LOCK RJ, ABINUN M, BETHUNE CA, DAVIES G, GRATTAN C ET AL. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005, 139:379-394
  31. LUMRY W, CASTALDO AJ, VERNON M, BLAUSTEIN MB, WILSON DA, HORN PT. The humanistic burden of hereditary angioedema: Impact on health-related quality of life, productivity and depression. Allergy Asthma Proc 2010, 31:407–414
  32. CRAIG T, AYGÖREN-PÜRSÜN E, BORK K, BOWEN T, BOYSEN H, FARKAS H ET AL. WAO guideline for the management of hereditary angioedema. World Allergy Organ J 2012, 5:182-199
  33. CICARDI M, CRAIG TJ, MARTINEZ-SAGUER I, HÉBERT J, LONGHURST HJ. Review of recent guidelines and consensus statements on hereditary angioedema therapy with focus on self-administration. Int Arch Allergy Immunol 2013, 161(Suppl. 1):3-9
  34. WILSON DA, BORK K, SHEA EP, RENTZ AM, BLAUSTEIN MB, PULLMAN WE. Economic costs associated with acute attacks and long-term management of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 104:314-320
  35. LANDMESSER LM, MARIANO D. Impact of a self-administration training and support program on site of care in patients with hereditary angioedema receiving nanofiltered C1 esterase inhibitor for routine prophylaxis. J Manag Care Pharm 2012, 18:549
  36. LONGHURST HJ, FARKAS H, CRAIG T, AYGÖREN-PÜRSÜN E, BETHUNE C, BJORKANDER J ET AL. HAE international home therapy consensus document. Allergy Asthma Clin Immunol 2010, 6:22
  37. CARDARELLI W. Managed care implications of hereditary angioedema. Am J Manag Care 2013, 19:S119-S124
  38. POON E, SEED PT, GREAVES MW, KOBZA-BLACK A. The extent and nature of disability in different urticarial conditions. Br J Dermatol 1999, 140:667– 671
  39. HUANG SW. Results of an on-line survey of patients with hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc 2004, 25:127–131
  40. BYGUM A, ANDERSEN KE, MIKKELSEN CS. Self-administration of intravenous C1-inhibitor therapy for hereditary angioedema and associated quality of life benefits. Eur J Dermatol 2009, 19:147–151
  41. PRIOR N, REMOR E, GÓMEZ-TRASEIRA C, LÓPEZ-SERRANO C, CABAÑAS R, CONTRERAS J ET AL. Development of a disease-specific quality of life questionnaire for adult patients with hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency (HAE-QoL): Spanish multi-centre research project. Health Qual Life Outcomes 2012, 10:82
     

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Φώτης Ψαρρός

Αντιπλοίαρχος (ΥΙ)

Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών

Δεινοκράτους 70, 11521 Αθήνα

Τηλ:210761091

E-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.