Εκτύπωση

Ανοσοθεραπεία - η θεραπεία ίασης των αλλεργικών νοσημάτων



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 2)
Σελίδες 207-234





 

Ιωάννης Δ. Παρασκευόπουλος1*, Λάμπρος Α. Καλόγηρος1

1 Τμήμα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, 401 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Αθηνών, Λεωφόρος Μεσογείων 138 και Κατεχάκη, Αθήνα

 

Άρθρο ανασκόπησης

Περίληψη

Η θεραπεία απευαισθητοποίησης ή ανοσοθεραπεία είναι η επαναλαμβανόμενη χορήγηση εκχυλισμάτων αλλεργιογόνου είτε σε ενέσιμη είτε σε πόσιμη μορφή. Έχει ως σκοπό την επίτευξη τόσο κλινικής όσο και ανοσολογικής ανοχής έναντι στο συγκεκριμένο αλλεργιογόνο, με ειδικό τρόπο και για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Η ανοσοθεραπεία είναι η μόνη θεραπευτική μέθοδος που έχει τη δυνατότητα τροποποίησης της νόσου, όπως αντικατοπτρίζεται από τη μακροχρόνια ύφεση μετά τη διακοπή της, τη μεταβολή στην εξέλιξη της νόσου και την αποτροπή εκδήλωσης ευαισθητοποίησης σε νέα αλλεργιογόνα. Έχει ως επίσημη ένδειξη και χρησιμοποιείται κατά κόρο σε ασθενείς που πάσχουν από αλλεργική ρινίτιδα ή/και αλλεργικό άσθμα τα οποία δεν αντιμετωπίζονται επαρκώς με τη συμβατική φαρμακευτική αγωγή και δεν υπάρχει δυνατότητα αποφυγής του αλλεργιογόνου. Άλλη ένδειξη χορήγησης ανοσοθεραπείας, είναι σε ασθενείς με εκδηλώσεις συστηματικής αναφυλακτικής αντίδρασης μετά νυγμό υμενοπτέρου όπως μέλισσα ή σφήκα. Η αποτελεσματικότητά της διαφοροποιείται ανάλογα με την οδό χορήγησης, το ιστορικό του ασθενή (διάρκεια και βαρύτητα νόσου) και τον αριθμό των ευαισθησιών σε αλλεργιογόνα, είναι όμως πολύ καλά τεκμηριωμένη εφόσον πληρούνται οι ενδείξεις και οι προϋποθέσεις για τη σωστή χορήγησή της. Η ανοσοθεραπεία είναι ασφαλής, όταν χορηγείται σωστά. Υπάρχει όμως πολύ μικρή πιθανότητα εκδήλωσης αλλεργικής αντίδρασης μετά τη χορήγηση του αλλεργιογόνου. Για την πιθανότητα αυτή και για την εξασφάλιση μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας, η ανοσοθεραπεία θα πρέπει να διενεργείται από ειδικό Αλλεργιολόγο, με την λήψη όλων των κατάλληλων μέτρων για τη σωστή και άμεση αντιμετώπιση τυχόν αλλεργικών αντιδράσεων

Λέξεις κλειδιά:Ανοσοθεραπεία, απευαισθητοποίηση, αλλεργία, ρινίτιδα, άσθμα, ευαισθησία σε δηλητήριο υμενοπτέρων, αναφυλαξία, ανοχή

Summary

Paraskevopoulos G, Kalogiros L. (Athens) : Immunotherapy - the curative treatment of allergic diseases


Allergen specific immunotherapy involves the repeated administration of allergen products subcutaneously or sublingually. Its purpose is to achieve both clinical and immunological tolerance to the particular allergen, in a specific manner and with long-term effects after the end of treatment.
Immunotherapy is the only treatment strategy that can modify the disease, as reflected by the long-term remission after discontinuation, the inhibition on the progression of the disease and the prevention of the development of sensitizations to new allergens.
Immunotherapy is indicated in patients suffering from allergic rhinoconjunctivitis and/or allergic asthma who are not adequately controlled with conventional medication and when all allergen avoidance measures have failed. Another indication of immunotherapy is venom hypersensitivity, in patients experiencing a systemic allergic reaction to wasp or bee stings.
The efficacy of immunotherapy depends among others, upon the route of administration, patient history (duration and severity of the disease) and mono- or polysensitivity to allergens. Immunotherapy is an effective and safe procedure, when properly prescribed and administered. However, even though the incidence is very low, severe side effects may occur. In view of the risk of occasional systemic allergic reactions, immunotherapy should only be administered by Allergists in specialist clinics and with immediate access to adrenaline and other resuscitative measures.

Keywords: immunotherapy, desensitization, allergy, rhinitis, άσθμα, venom hypersensitivity, anaphylaxis, tolerance

Κυρίως Άρθρο

1. Εισαγωγή – Ορισμός

Η θεραπεία απευαισθητοποίησης ή ανοσοθεραπεία (ΑΝΘ) είναι η θεραπεία χορήγησης σταδιακά αυξανόμενων δόσεων αλλεργιογόνου στο οποίο είναι ευαίσθητος ο ασθενής, με στόχο τη μεταβολή της ανοσολογικής απάντησης και την επίτευξη κλινικής και ανοσολογικής ανοχής(1–4). Με άλλα λόγια, η θεραπεία απευαισθητοποίησης είναι η μοναδική θεραπεία που στοχεύει στην πλήρη εξάλειψη της ευαισθησίας του ατόμου στα συγκεκριμένα αλλεργιογόνα. Αυτό έχει ως θετική συνέπεια την μείωση ή και εξαφάνιση των συμπτωμάτων και τη μείωση της ανάγκης χρήσης φαρμάκων, με τελικό αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής του ατόμου. Επιπρόσθετα, η επιτυχής ΑΝΘ έχει τρία μεγάλα πλεονεκτήματα σε σχέση με τη συμβατική φαρμακοθεραπεία. Επιφέρει την κλινική και ανοσολογική βελτίωση του ατόμου όσον αφορά στην ευαισθησία του έναντι του αλλεργιογόνου για πολλά χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας, αναστέλλει την πιθανή εξέλιξη της φυσικής πορείας της αλλεργικής νόσου από ρινίτιδα σε άσθμα και τέλος προστατεύει από την ευαισθητοποίηση σε άλλα αλλεργιογόνα.

Η ΑΝΘ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, του αλλεργικού άσθματος και της υπερευαισθησίας σε δηλητήριο υμενοπτέρων. Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν επίσης πολύ καλά αποτελέσματα στην τροφική αλλεργία, μετά από θεραπεία απευαισθητοποίησης σε παιδιά με ευαισθησία κυρίως σε αυγό, αλλά και γάλα και ξηρούς καρπούς, όπου όμως η όλη διαδικασία απευαισθητοποίησης ακολουθεί διαφορετική φιλοσοφία μέσω της λεγόμενης "ειδικής από του στόματος επαγωγής ανοχής" (Specific Oral Tolerance Induction - SOTI)(5).

Η πρώτη ανεπίσημη αναφορά για θεραπεία απευαισθητοποίησης προέρχεται από τον Πλίνιο τον Πρεσβύτερο (23–79 μ.Χ.), ο οποίος αναφέρει τον βασιλιά του Πόντου Μυθριδάτη τον VI (139-63 π.Χ.)(6–9)ως τον πρώτο ασθενή που υποβλήθηκε σε μια διαδικασία παρόμοια με απευαισθητοποίηση, μέσω σταδιακά αυξανόμενης ποσότητας δηλητηρίου φιδιού, ώστε να προστατευθεί από τυχόν απόπειρα δηλητηρίασής του. Σημαντική λεπτομέρεια είναι ότι όταν απαιτήθηκε, ο Μυθριδάτης αναγκάστηκε να αυτοκτονήσει με ξίφος.

Οι πρώτες επίσημες αναφορές στη βιβλιογραφία για την αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ, χρονολογούνται από το 1911(10,11). Σε αυτές τις μελέτες, ο Leonard Noon χορήγησε με τη μορφή υποδόριων ενέσεων εκχύλισμα αγρωστωδών σε βαθμιαία αυξανόμενες δόσεις σε ασθενείς με αντίστοιχη ευαισθησία, ξεκινώντας από πολύ μικρές συγκεντρώσεις, ενώ ο έλεγχος του αποτελέσματος γινόταν με δοκιμασία πρόκλησης επιπεφυκότα με το αλλεργιογόνο. Παρόμοια είναι η διαδικασία που εφαρμόζεται μέχρι σήμερα.

Υπάρχουν δύο τρόποι χορήγησης ΑΝΘ στις αλλεργικές παθήσεις αναπνευστικού που είναι η υπογλώσσια και η ενέσιμη μορφή, ενώ στην ευαισθησία σε δηλητήριο μέλισσας και σφήκας η ΑΝΘ χορηγείται αποκλειστικά σε ενέσιμη μορφή. Γενικά, στην Ευρώπη η υπογλώσσια μορφή ΑΝΘ συνταγογραφείται σε σχεδόν ίδιο ποσοστό με την ενέσιμη μορφή, παρόλο που υπάρχουν διαφορές ανά περιοχή. Αντίθετα, στις ΗΠΑ η ενέσιμη μορφή είναι η μόνη που έχει άδεια κυκλοφορίας, ενώ για την υπογλώσσια μορφή, εκκρεμεί έγκριση από το FDA (Foodand DrugAdministration)(12).

2.  Ενδείξεις – αντενδείξεις ΑΝΘ –επιλογή ασθενούς

Η ειδική έναντι αλλεργιογόνου, θεραπεία απευαισθητοποίησης ενδείκνυται για ασθενείς στους οποίους ανιχνεύονται ειδικά IgE αντισώματα έναντι αλλεργιογόνων, τα οποία παίζουν βασικό ρόλο και σχετίζονται άμεσα και αποδεδειγμένα με την εκδήλωση συμπτωμάτων αλλεργικής ρινίτιδας, αλλεργικού βρογχικού άσθματος ή συστηματικής αναφυλαξίας σε δηλητήριο υμενοπτέρων. Ο βασικός σκοπός της ΑΝΘ είναι η πλήρης ίαση του ασθενούς. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι ο ασθενής δεν θα έχει ανάγκη χρήσης φαρμάκων και δεν θα έχει συμπτώματα μετά την έκθεσή του στο αλλεργιογόνο.

 Η τελική απόφαση για τη χορήγηση ή μη ΑΝΘ στον αλλεργικό ασθενή, εξαρτάται και από μια σειρά άλλων παραγόντων (πίνακας 1 και πίνακας 2)

Πίνακας 1.

Ενδείξεις χορήγησης ειδικής έναντι αλλεργιογόνου, ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα, αλλεργική επιπεφυκίτιδα ή βρογχικό άσθμα(2,13)

●     Η πτωχή ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή σε μέγιστες δόσεις

●     Η εκδήλωση παρενεργειών από τη φαρμακευτική αγωγή

●     Η συμμόρφωση ή μη του ασθενή στη θεραπεία

●     Μη δυνατότητα αποφυγής του αλλεργιογόνου (π.χ. επιθήλια ζώων)

●     Πιθανή αποτροπή σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα, εκδήλωσης βρογχικού άσθματος με εκδήλωση συμπτωμάτων από το κατώτερο αναπνευστικό

●     Ως σχετική ένδειξη μπορεί να θεωρηθεί και η ατοπική δερματίτιδα αν τυχόν έξαρσή της σχετίζεται με ευαισθησία σε αεροαλλεργιογόνα

Πίνακας 2.

Ενδείξεις χορήγησης ειδικής έναντι δηλητηρίου υμενόπτερου, ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με αναφυλακτική αντίδραση σε νυγμό υμενόπτερου(14–16)

●     Ασθενείς με ιστορικό συστηματικής αναφυλακτικής αντίδρασης μετά νυγμό υμενόπτερου (ιδιαίτερα αν εκδηλώθηκαν συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα, το καρδιαγγειακό σύστημα ή και από τα δυο) με ανίχνευση αντίστοιχα, ειδικών IgE ανοσοσφαιρινών

●     Ασθενείς άνω των 16 ετών με ιστορικό συστηματικής αντίδρασης περιορισμένη στο δέρμα και αποδεδειγμένη κλινικά σχετική ειδική IgE (ασθενείς κάτω των 16 ετών με ιστορικό μόνο δερματικών συμπτωμάτων στο τσίμπημα από υμενόπτερα συνήθως δεν χρειάζονται ΑΝΘ)

●     Σχετική ένδειξη: ασθενείς που έχουν συχνές και δύσκολα αντιμετωπίσιμες μεγάλες τοπικές αντιδράσεις

Η ΑΝΘ και στην υπογλώσσια και στην υποδόρια μορφή της, έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματική στην θεραπευτική αντιμετώπιση των αλλεργικών παθήσεων του αναπνευστικού (ρινοεπιπεφυκίτιδα και άσθμα) εφόσον χορηγείται βάσει συγκεκριμένων ενδείξεων. Απευθύνεται σε ασθενείς με θετικό ιστορικό για την αντίστοιχη πάθηση, θετικές δερματικές δοκιμασίες σε αλλεργιογόνα που σχετίζονταιμε την εκδήλωση των συμπτωμάτων και επιβεβαιώνονται από τον αντίστοιχο εργαστηριακό και παρακλινικό έλεγχο. Έτσι, κατάλληλοι να υποβληθούν σε αυτή τη θεραπεία είναι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στις μέγιστες δόσεις φαρμακευτικής αγωγής με αποτέλεσμα να μην ελέγχεται σε ικανοποιητικό βαθμό η νόσος. Είναι επίσης ασθενείς που έχουν εκδηλώσει παρενέργειες από τη χορήγηση φαρμάκων, ή δεν λαμβάνουν σωστά τη φαρμακευτική αγωγή, ή δεν συμμορφώνονται με τις ιατρικές οδηγίες ή που τέλος δεν επιθυμούν να λάβουν απλή φαρμακευτική αγωγή ανακούφισης συμπτωμάτων, αλλά θέλουν να απαλλαγούν από τη νόσο.

Αντίστοιχα, υποψήφιοι για να λάβουν θεραπεία απευαισθητοποίησης σε δηλητήριο υμενόπτερου (μέλισσα ή είδος σφήκας) είναι όσοι έχουν εκδηλώσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας μετά νυγμό υμενοπτέρου με κλινικές εκδηλώσεις από διάφορα συστήματα, τέτοιες που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Σε ασθενείς με ιστορικό βαριάς συστηματικής αλλεργικής αντίδρασης μετά νυγμό υμενοπτέρου, η πιθανότητα εκδήλωσης βαριάς αντίδρασης σε επόμενο νυγμό ξεπερνάει το 40%, σε σχέση με το 23% αυτών με ιστορικό μέτριας αντίδρασης και το 17% αυτών με ιστορικό ήπιας αναφυλακτικής αντίδρασης(17).  Σε αντιδράσεις μη-απειλητικές για τη ζωή, η τελική απόφαση για τη χορήγηση ΑΝΘ θα εξαρτηθεί και από άλλους παράγοντες, όπως επαγγελματική ενασχόληση, υποκείμενες νόσοι όπως καρδιαγγειακά νοσήματα, μαστοκύττωση κ.α.

Δεν είναι όλοι οι αλλεργικοί ασθενείς, κατάλληλοι να υποβληθούν σε μια θεραπεία με μέση διάρκεια 3-5 χρόνια. Οι αντενδείξεις στη χορήγηση ΑΝΘ φαίνονται στον πίνακα 3.

Πίνακας 3.

Αντενδείξεις - ιδιαίτερες προφυλάξεις στη  χορήγηση ειδικής θεραπείας απευαισθητοποίησης έναντι αλλεργιογόνου

Αντενδείξεις (απόλυτες – σχετικές):

•         Ασθενείς με σοβαρό ή μη-ελεγχόμενο βρογχικό άσθμα

•         Ασθενείς με ιστορικό νεοπλασματικής νόσου

•         Ασθενείς με ιστορικό ενεργού αυτοάνοσης πάθησης (πλην θυρεοειδίτιδας)

•         Ασθενείς με ιστορικό ανοσοανεπάρκειας

•         Ασθενείς με δυσχέρεια επικοινωνίας και συμμόρφωσης λόγω διανοητικών ή ψυχιατρικών διαταραχών

Ιδιαίτερες προφυλάξεις:

•         Σε παιδιά κάτω των έξι ετών

•         Εγκυμοσύνη

•         Μεγάλη ηλικία

•         Ασθενείς που λαμβάνουν β-αναστολείς (σχετική αντένδειξη)

•         Ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου (σχετική αντένδειξη)

•         Σοβαρή υποκείμενη νόσος καρδιαγγειακού

 

Οι ασθενείς με βαρύ ή μη-επαρκώς ελεγχόμενο αλλεργικό βρογχικό άσθμα (18)εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης βαριάς αλλεργικής αντίδρασης κατά τη διάρκεια της ΑΝΘ(19–22). Υπάρχουν τουλάχιστον τρεις μελέτες(22)(22–24)που δείχνουν ότι βαριές αντιδράσεις και αντιδράσεις που οδήγησαν σε θάνατο μετά τη χορήγηση ΑΝΘ, ήταν πολύ πιο συχνές σε ασθενείς μη μη-καλά ελεγχόμενο σοβαρό αλλεργικό βρογχικό άσθμα.

Σχετική αντένδειξη στη χορήγηση ΑΝΘ, ιδιαίτερα με δηλητήριο υμενόπτερων, είναι η λήψη β-αναστολέων, λόγω της επίδρασης στο καρδιαγγειακό κατά τη διάρκεια αναφυλακτικού επεισοδίου, με αποτέλεσμα να απαιτείται μέχρι και 80πλάσια δόση επινεφρίνης/αδρεναλίνης και ισοπροτερενόλης(25,26). Ως γνωστόν η δράση των  β-αναστολέων μπορεί να προκαλέσει αντιρροπιστικά διέγερση των α-αδρενεργικών υποδοχέων και έκλυση βαγγοτονικών αντανακλαστικών(27), με αποτέλεσμα την εκδήλωση βρογχόσπασμου και βραδυκαρδίας, όπως και αυξημένη απελευθέρωση μεσολαβητών από τα σιτευτικά κύτταρα(28). Δυο μεγάλες μελέτες με 1389 και 680 ασθενείς σε ΑΝΘ σε δηλητήριο υμενοπτέρων(29,30)και μια με 3178 ασθενείς που έλαβαν ενέσιμη ΑΝΘ σε αεροαλλεργιογόνα(31), δεν ανέδειξε αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς που λάμβαναν β-αναστολείς ενώ και η βαρύτητα  των ανεπιθύμητων αντιδράσεων δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών και ήταν ανεξάρτητη της λήψης β-αναστολέων(32,33).

Κάτι ανάλογο ισχύει και για ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου (αΜΕΑ) για την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης, οι οποίοι θεωρητικά μπορεί να εκδηλώσουν σοβαρή υπέρταση σε περίπτωση αναφυλακτικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση ΑΝΘ σε δηλητήριο υμενόπτερων. Σε μελέτες παρατήρησης με περισσότερους από 680 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία απευαισθητοποίησης σε δηλητήριο υμενόπτερων, δεν διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε όσους λάμβαναν θεραπεία με αΜΕΑ(30,34), αλλά υπάρχει πιθανότητα να μειώνεται το ποσοστό επιτυχίας της θεραπείας(35). Ως τελικό συμπέρασμα, είναι ότι η λήψη αΜΕΑ δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης αντιδράσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν ΑΝΘ με δηλητήριο υμενοπτέρων. Γενικά όμως, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία απευαισθητοποίησης με δηλητήριο υμενόπτερων προτείνεται να γίνει αλλαγή κατηγορίας αντιυπερτασικής αγωγής,  αν αυτό είναι δυνατό.

Σε ασθενείς με σοβαρή υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο, η ΑΝΘ με δηλητήριο υμενοπτέρων δεν αντενδείκνυται, με στάθμιση όμως πάντα του κινδύνου που υπάρχει σε περίπτωση νυγμού και της βαρύτητας της αντίδρασης, ενώ η ΑΝΘ σε αεροαλλεργιογόνα είναι σχετική αντένδειξη(36). Σε περιπτώσεις υποκείμενης κακοήθειας και επίκτητης ανοσοανεπάρκειας η ΑΝΘ αντενδείκνυται, ενώ η περίπτωση HIVλοίμωξης είναι σχετική αντένδειξη. Η ύπαρξη ενεργού αυτοάνοσης πάθησης είναι απόλυτη αντένδειξη ενώ η ύπαρξη αυτοάνοσης πάθησης σε ύφεση, αποτελεί σχετική αντένδειξη. Γενικά όμως, οι μελέτες σε ασθενείς με τα παραπάνω νοσήματα και ΑΝΘ σε αεροαλλεργιογόνα και δηλητήρια υμενοπτέρων είναι πολύ περιορισμένες και λίγες σε αριθμό, οπότε δεν υπάρχει δυνατότητα εξαγωγής ασφαλών συμπερασμάτων.

Eφ’ όσον υπάρχουν οι κατάλληλες ενδείξεις, η θεραπεία απευαισθητοποίησης μπορεί να γίνει σε παιδιά ακόμα και κάτω από 5 ετών. Οι ενδείξεις αυτές πρέπει να βασίζονται στη βαρύτητα της νόσου, την αναλογία κινδύνου/οφέλους και την ικανότητα του ειδικού να συσχετίζει κάθε φορά την κλινική συμπτωματολογία με τον πιο κατάλληλο και ενδεικνυόμενο αλλεργιολογικό έλεγχο. Υπάρχουν πολλές μελέτες που αναδεικνύουν τόσο την αποτελεσματικότητα(37)όσο και τη ασφάλεια της ΑΝΘ, η οποία φαίνεται να αναστέλλει την εκδήλωση ευαισθησιών σε άλλα αλλεργιογόνα(38–43), όπως και την εξέλιξη της αλλεργικής ρινίτιδας σε αλλεργικό βρογχικό άσθμα(44,45). Η ηλικία έναρξης ΑΝΘ είναι συνήθως πάνω από τα πέντε έτη, αν και υπάρχουν μελέτες με παιδιά ηλικίας μέχρι και τριών ετών με πολύ καλά  αποτελέσματα(46–48).

Η θεραπεία απευαισθητοποίησης μπορεί να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης, σε ασθενείς που είναι στη φάση συντήρησης και δεν έχουν εμφανίσει ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της ΑΝΘ(49,50). Μάλιστα υπάρχουν μελέτες που αναδεικνύουν προστατευτική δράση της ΑΝΘ στην εκδήλωση αλλεργιών από το παιδί μετά τη γέννησή του(51,52)με παράλληλη μείωση των επιπέδων ειδικής IgEστο αίμα του ομφάλιου λώρου. Αν η ΑΝΘ έχει ξεκινήσει πρόσφατα και είναι στη φάση ανόδου, η θεραπεία συνήθως διακόπτεται και μπορεί να αρχίσει ξανά μετά το τέλος της εγκυμοσύνης. Και αυτό για να μπορεί να αντιμετωπιστεί καλύτερα οποιαδήποτε ανεπιθύμητη αντίδραση, χωρίς επιβάρυνση του εμβρύου.

3.  Μηχανισμοί δράσης ΑΝΘ

Οι αλλεργικές παθήσεις που έχουν ένδειξη χορήγησης ΑΝΘ, χαρακτηρίζονται από την παρουσία IgEαντισωμάτων ειδικών έναντι αεροαλλεργιογόνων ή αλλεργιογόνων στο δηλητήριο υμενόπτερων.

Οι αλλεργικές παθήσεις στην ανοσοπαθογένειά τους, αποτελούν πολύπλοκες ανοσολογικές απαντήσεις, με συμμετοχή τόσο της έμφυτης όσο και της επίκτητης ανοσίας εναντίον περιβαλλοντικών αντιγόνων ή συστατικών δηλητηρίου υμενοπτέρων. Υπό συγκεκριμένες συνθήκες η έκθεση σε αλλεργιογόνο ευαισθητοποιεί το προδιατεθειμένο άτομο και προκαλεί την διαφοροποίηση των CD4+-βοηθητικών λεμφοκυττάρων προς συγκεκριμένους ανοσοφαινότυπους όπως Τh2, Th9, Th17 και Th22, ανάλογα με το είδος των κυτταροκινών και τον τύπο των κυττάρων που είναι παρόντα στο μικροπεριβάλλον. Από τη στιγμή που θα κυριαρχήσει ο φαινότυπος των Th2 βοηθητικών λεμφοκυττάρων στη φάση ευαισθητοποίησης, υπάρχει αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών IL-4 και IL-13, οι οποίες παίζουν βασικό ρόλο στην λεγόμενη «ισοτυπική μεταστροφή» των Β-κυττάρων προς την παραγωγή ειδικής έναντι αλλεργιογόνου IgE. Στη συνέχεια, οι ειδικές IgE, μέσω υποδοχέων υψηλής (FcεRI) και χαμηλής (FcεRII ή CD23) συγγένειας, συνδέονται στην επιφάνεια μαστοκυττάρων, βασεοφίλων, Β-λεμφοκυττάρων και δενδριτικών κυττάρων. Τα τελευταία (όπως και τα Β-λεμφοκύτταρα) δρουν ως επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (AntigenPresentingCells– APCs) με δυνατότητα σύνδεσης με το αλλεργιογόνο σε πολύ μεγάλο ποσοστό. Αυτή ακριβώς η σύνδεση των ειδικών IgEστην επιφάνεια των δραστικών κυττάρων (effectorcells) οδηγεί στην ευαισθητοποίηση του ασθενή έναντι συγκεκριμένου αλλεργιογόνου. Σε ακόλουθη επανέκθεση στο αλλεργιογόνο (αεροαλλεργιογόνο μέσω εισπνοής ή αλλεργιογόνο δηλητηρίου μέσω νυγμού), γίνεται γεφύρωση δυο γειτονικών μορίων IgEαπό το αλλεργιογόνο πάνω στην επιφάνεια του κυττάρου, με αποτέλεσμα ενεργοποίησή του, αποκοκκίωση και απελευθέρωση των προσχηματισμένων και νεοσχηματισμένων μεσολαβητών της άμεσης φάσης της αλλεργικής φλεγμονής και την εκδήλωση της τύπου Ι αντίδρασης υπερευαισθησίας(53–55).

 

 

Εικόνα 1. Μηχανισμοί δράσης ΑΝΘ

Α.Η αλλεργική αντίδραση, η εκτροπή προς Th2 φαινότυπο και η επίδραση στους ιστούς.

Β.Μηχανισμοί δράσης ΑΝΘ και επαγωγή μακροχρόνιας ανοχής. Αμέσως μετά την πρώτη χορήγηση ΑΝΘ, ξεκινούν ανοσολογικές μεταβολές με πρώιμη μείωση αποκοκκίωσης μαστοκυττάρων και βασεοφίλων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την μείωση εκδήλωσης αλλεργικών αντιδράσεων, λόγω πρώιμης απευαισθητοποίησης των σιτευτικών κυττάρων του στοματικού βλεννογόνου, παρά τη χορήγηση αναλογικά «τεράστιων» ποσοτήτων αλλεργιογόνου. Σε δεύτερη φάση εκφράζονται τα ειδικά έναντι αλλεργιογόνου Τ-ρυθμιστικά κύτταρα (Treg) με κατασταλτική δράση έναντι τόσο των ειδικών έναντι αλλεργιογόνου Th2 κυττάρων, όσο και άλλων δραστικών κυττάρων της αλλεργικής φλεγμονής. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την  αναστολή δράσης των Th2 κυττάρων σε μια σειρά ανοσολογικών διεργασιών όπως η παραγωγή ειδικής ΙgE, η ενεργοποίηση ενδοθηλιακών κυττάρων, η παραγωγή βλέννης από το επιθήλιο, η παράταση επιβίωσης των μαστοκυττάρων, ηωσινοφίλων και βασεοφίλων, ενώ αναστέλλεται η μετανάστευση των Th2 στους ιστούς. Οι ανασταλτικές κυτταροκίνες IL-10 και TGF-β αναστέλλουν άμεσα και έμμεσα τη δράση των Β-κυττάρων καθώς και των TH9, TH17 και TH22 λεμφοκυττάρων. Συνεπεία όλων αυτών των μεταβολών υπάρχει μια σχετικά πρώιμη αύξηση  της ειδικής έναντι αλλεργιογόνου IgG4, παροδική αύξηση της IgEπου ακολουθείται από καθυστερημένη μείωση μετά από αρκετούς μήνες με συνεπακόλουθη μείωση της αναλογίας IgE/IgG4 ειδικών έναντι αλλεργιογόνου. Τέλος, πολύ γρήγορα μετά την έναρξη της ΑΝΘ υπάρχει μείωση της όψιμης αλλεργικής αντίδρασης μετά πρόκληση με αλλεργιογόνο στα όργανα- στόχους όπως το δέρμα, η μύτη και οι πνεύμονες, ενώ μετά από αρκετούς μήνες θα παρατηρηθεί μείωση του αριθμού των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων στους ιστούς.

 

Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης των αλλεργικών παθήσεων, τα Th2 λεμφοκύτταρα, εκτός των IL-4, IL-5 και IL-13(56,57), παράγουν μια πληθώρα προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως IL-9, IL-17, IL-25, IL-31 και IL-33, οι οποίες επάγουν παραγωγή ειδικής IgE, ηωσινοφιλία, αυξημένη παραγωγή βλέννης και προσέλκυση και περαιτέρω συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής(58–64). Παράλληλα προκαλούν αύξηση της έκφρασης παραγόντων απόπτωσης για τα Th1 βοηθητικά κύτταρα, τα οποία έχουν «ανταγωνιστικό» ρόλο με την παραγωγή IFNγ και IL-12. Tέλος, μειώνουν τη δράση ρυθμιστικών μηχανισμών όπως τα CD4+CD25+T-ρυθμιστικά κύτταρα (Treg) τα οποία, υπό φυσιολογικές συνθήκες, αποτελούν το φρένο μιας ανοσολογικής αντίδρασης, μέσω παραγωγής TGFβ και, κυρίως IL-10(65). Συνοπτικά, η αλλεργική φλεγμονή χαρακτηρίζεται από εκτροπή των βοηθητικών λεμφοκυττάρων προς παραγωγή Τh2 λεμφοκυττάρών, ενεργοποίηση προφλεγμονωδών και αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων για την πρόσληψη του αλλεργιογόνου, παραγωγή ειδικών IgEαντισωμάτων, αναστολή των αντίστοιχων κατασταλτικών μηχανισμών μέσω αδρανοποίησης των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων και συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής με αποτέλεσμα βλάβη των ιστών και επίταση της φλεγμονής (εικ. 1Α).

Η θεραπεία απευαισθητοποίησης ή ΑΝΘ επιφέρει μεταβολές τόσο σε κυτταρικό όσο και σε μοριακό επίπεδο, με σκοπό την επαγωγή ανοσολογικής ανοχής έναντι του αλλεργιογόνου στο οποίο γίνεται η θεραπεία και επομένως την αναστολή έκφρασης συμπτωμάτων σε επακόλουθη έκθεση του ασθενή σε αυτό (εικ. 1Β). Οι μεταβολές αυτές μπορούν να ταξινομηθούν σε τέσσερεις ομάδες(15,66,67):

1.      Μεταβολές που αφορούν στη μείωση ενεργότητας και αποκοκκίωσης των σιτευτικών κυττάρων (μαστοκύτταρα – βασεόφιλα) και, άρα ελαχιστοποίησης του κινδύνου εκδήλωσης συστηματικής αντίδρασης μετά επαφή με το αλλεργιογόνο(68–70), ακόμα και μετά την πρώτη χορήγηση του αλλεργιογόνου(68,71). Παράλληλα τροποποιούνται πολύ γρήγορα από την έναρξη της ΑΝΘ, τα ειδικά έναντι αλλεργιογόνου δενδριτικά κύτταρα ως επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά, ώστε να επάγουν την έκφραση Τ-ρυθμιστικών κυττάρων, αντί Τh2 λεμφοκυττάρων(72–74). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της όψιμης φάσης της αλλεργικής αντίδρασης, ακόμα και μέσα στις δυο πρώτες εβδομάδες(75)από την έναρξη της ΑΝΘ. Η ύφεση της αλλεργικής φλεγμονής φαίνεται να συνοδεύεται και από μείωση της έκφρασης των υποδοχέων ισταμίνης στην επιφάνεια των βασεοφίλων, γεγονός που πιθανότατα ευνοεί την επίσπευση ανοσολογικής ανοχής, ιδιαίτερα σε ΑΝΘ με δηλητήριο υμενοπτέρων(76,77).

2.      Μεταβολές της ειδικής Τ-κυτταρικής απόκρισης με δημιουργία ειδικών έναντι αλλεργιογόνου Τ-ρυθμιστικών (Treg) και Β-ρυθμιστικών κυττάρων (Breg) που δρουν ανασταλτικά στην αλλεργική φλεγμονή μέσω παραγωγής IL-10 και TGFβ τόσο στο όργανο-στόχος (μύτη-πνεύμονες) όσο και στην περιφέρεια(78–80), μείωση και καταστολή της έκφρασης ειδικών Th2 λεμφοκυττάρων με παράλληλη αύξηση της έκφρασης των Th1 λεμφοκυττάρων(81–83)

3.      Μεταβολή της ειδικής αντισωματικής απάντησης έναντι αλλεργιογόνου με  παροδική αύξηση της ειδικής IgEκαι στη συνέχεια σταδιακή μείωσή της(84), ενώ παράλληλα παρατηρείται πρώιμη και συνεχής αύξηση ειδικής έναντι αλλεργιογόνου IgG4 και IgA2 με ανασταλτικές ιδιότητες στην εξέλιξη της αλλεργικής φλεγμονής (blockingantibodies). Η αύξηση αυτή των ειδικών IgG4 και IgA2 αναστέλλει τη διαφοροποίηση των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων προς Τh2 φαινότυπο, επάγει την έκφραση μεταγραφικών παραγόντων (FoxP3, CTLA4) με αποτέλεσμα την αύξηση ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων (Treg) με ικανότητα παραγωγής IL-10 (Τr1) και TGFβ (iTreg ή Th3) και ανασταλτικές ιδιότητες(75), μειώνει την έκφραση υποδοχέων υψηλής συγγένειας IgE(FcεRI) στην επιφάνεια των κυττάρων Langerhansστη στοματική κοιλότητα και τέλος αναστέλλει την παρουσίαση αντιγόνου μέσω IgE(IgE-facilitatedantigenpresentation) με επακόλουθο τη μειωμένη έκκριση μεσολαβητών από τα σιτευτικά κύτταρα, παρουσία IgEκαι αλλεργιογόνου, αλλά και αναστολή αύξησης ειδικής IgEμετά έκθεση στο αλλεργιογόνο(85–88).

4.      Τέλος, μετά τους δυο πρώτους μήνες μετά την έναρξη της ΑΝΘ, παρατηρείται μείωση του αριθμού των μαστοκυττάρων και ηωσινοφίλων στα όργανα-στόχους  (μύτη, πνεύμονας, δέρμα)(69,75,89). Αυτό συνεπάγεται τη μείωση της πρώιμης φάσης της αλλεργικής αντίδρασης, κάτι που σημαίνει ότι ο ασθενής δεν εμφανίζει άμεσα, συμπτώματα μετά από έκθεση στο αλλεργιογόνο, ενώ παράλληλα μειώνεται και η υπεραντιδραστικότητα έναντι μη-ειδικού ερεθίσματος στη μύτη, στους βρόγχους και στον επιπεφυκότα(90–93)

Συνοπτικά, οι ανοσολογικές μεταβολές που εκδηλώνονται κατά τη διάρκεια της ΑΝΘ, σε σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας φαίνονται στην εικόνα 2.

 

 

Εικόνα 2. Ανοσολογικές μεταβολές που παρατηρούνται σε σχέση με το χρόνο, κατά τη διάρκεια της ΑΝΘ.

Η τροποποίηση της απόκρισης του ανοσολογικού συστήματος μετά έκθεση σε αλλεργιογόνο, είναι μια διαδικασία που ξεκινάει αμέσως μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης ΑΝΘ και ολοκληρώνεται πολλούς μήνες αργότερα. Ανάλογα με το χρόνο, οι μεταβολές αυτές είναι οι εξής:

1.    Μείωση βαθμού ενεργοποίησης μαστοκυττάρων και ηωσινοφίλων και αναστολή αποκοκκίωσής τους. Παρατηρείται πολύ νωρίς μετά την έναρξη της ΑΝΘ, ακόμα και μετά την πρώτη χορήγηση αλλεργιογόνου.

4.    Καταστολή δραστικών κυττάρων και έκφραση ειδικών έναντι αλλεργιογόνου ρυθμιστικών κυττάρων (Tregs)

5.    Πρώιμη αύξηση ειδικών έναντι αλλεργιογόνου IgG4 ανοσοσφαιρινών με ανασταλτική επίδραση στην αλλεργική φλεγμονή

6.    Αρχική αύξηση και μετά από 4-6 μήνες σταδιακή μείωση ειδικών έναντι αλλεργιογόνου IgEανοσοσφαιρινών

7.    Σταδιακά μείωση της άμεσης αντίδρασης τύπου Ι έναντι αλλεργιογόνου,  που γίνεται εμφανής τουλάχιστον 6 μήνες μετά την έναρξη της ΑΝΘ

8.    Μείωση αριθμού ιστικών μαστοκυττάρων και ηωσινοφίλων σε όργανα-στόχους με μείωση της όψιμης φάσης της αντίδρασης τύπου Ι έναντι αλλεργιογόνου

3.      Κλινική αποτελεσματικότητα ΑΝΘ

Το 80-98% των ασθενών που υποβάλλονται σε ΑΝΘ με δηλητήριο υμενοπτέρων θεωρούνται προστατευμένοι από την εκδήλωση συστηματικών αντιδράσεων μετά από νυγμό(94)  όταν  φτάσουν στη δόση συντήρησης. Ανάλογα με το πρωτόκολλο που θα εφαρμοσθεί, η προστασία αυτή μπορεί να συμβεί σε λίγες μέρες, μέχρι τρεις μήνες. Σε μια πρόσφατη μεταανάλυση(95)που συνέκρινε επτά διπλές-τυφλές μελέτες με ΑΝΘ σε υμενόπτερα, η θεραπεία προστάτευσε τους ασθενείς από την εκδήλωση συστηματικών αλλεργικών αντιδράσεων μετά από νυγμό από υμενόπτερο. Συγκεκριμένα μόνο 2,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία απευαισθητοποίησης, εκδήλωσαν  συστηματική αλλεργική αντίδραση μετά νυγμό, σε σύγκριση με το 39,8% αυτών που εκδήλωσαν σοβαρή αλλεργική αντίδραση μετά νυγμό, χωρίς να έχουν υποβληθεί σε θεραπεία απευαισθητοποίησης. Επιπρόσθετα, η ΑΝΘ μείωσε δραστικά την εκδήλωση μεγάλων τοπικών αντιδράσεων ενώ σαφέστατα βελτίωσε την ποιότητα ζωής.

Η θεραπεία συντήρησης προτείνεται για τουλάχιστον 3 ως 5 χρόνια, οπότε και εμφανίζεται το μεγαλύτερο όφελος. Hχορήγηση στη φάση συντήρησης, γίνεται ανά 4-6 εβδομάδες(96)αν και υπάρχουν αναφορές για πολύ καλά αποτελέσματα με χορήγηση ανά 2 ως και 4 μήνες(97,98)Σε επιτυχημένη ΑΝΘ, ο κίνδυνος εκδήλωσης συστηματικής αντίδρασης παραμένει χαμηλός και μάλιστα λιγότερο από 10% για πολλά χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, ενώ στα παιδιά είναι ακόμα χαμηλότερος(94).

Η αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ στην αλλεργική ρινίτιδα έχει αναδειχθεί ξεκάθαρα σε μεγάλο αριθμό μελετών, τόσο στην υπογλώσσια(99)μορφή, όσο και στην υποδόρια(100), όπως φαίνεται στον πίνακα 4.

Σε πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση 51 δημοσιευμένων εργασιών που περιλάμβανε συνολικά 2871 πάσχοντες από αλλεργική ρινίτιδα (1645 υπό ενεργό θεραπεία και 1226 υπό εικονικό φάρμακο) διαπιστώθηκε μείωση βαθμολογίας συμπτωμάτων κατά 50-97% και μείωση ανάγκης χρήσης φαρμάκων κατά 33-82% σε σχέση με την ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο, μετά από χορήγηση ενέσιμης ΑΝΘ.

Πίνακας 4

Αποτελεσματικότητα υποδόριας ή υπογλώσσιας ανοσοθεραπείας στην αλλεργική ρινίτιδα

 

Μελέτες δημοσιευμένες* μεταξύ των ετών

Αριθμός μελετών**

Αριθμός ασθενών Active/Placebo

Μείωση βαρύτητας συμπτωμάτων

Μείωση χρήσης φαρμάκων

SCIT(ενέσιμη)

1966-2009

49

2333/2256

50%-97%

33%-82%

SLIT(υπογλώσσια)

1984-2006

51

1645/1226

34%-66%

24%-48%

*Μελέτες διπλές τυφλές, καλά τυχαιοποιημένες

**Μελέτες που πληρούν τα κριτήρια των μετααναλύσεων

Αντίστοιχη μεταανάλυση σε 60 μελέτες και 4859 ασθενείς (2333 υπό ενεργό θεραπεία και 2256 υπό εικονικό φάρμακο) που αφορά στην υπογλώσσια ΑΝΘ ανάδειξε ανάλογη επίδραση, με μείωση ανάγκης χρήσης φαρμάκων και βελτίωση συχνότητας εκδήλωσης και βαρύτητας συμπτωμάτων σε ποσοστό 24-48% και 34-66% αντίστοιχα. Η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι η βελτίωση των συμπτωμάτων ήταν πολύ μεγαλύτερη όταν η διάρκεια της ΑΝΘ  ξεπερνούσε τους 12 μήνες. Παρόμοια μεταανάλυση σε δέκα συνολικά μελέτες που αφορούσαν ευαισθησία σε εποχικά αεροαλλεργιογόνα (επτά μελέτες) και ολοετή αεροαλλεργιογόνα (τρεις μελέτες), αποκλειστικά σε παιδιατρικό πληθυσμό(101),  ανέδειξε παρόμοια αποτελέσματα με μεγάλη μείωση συμπτωμάτων και ανάγκης χρήσης φαρμάκων, ενώ όταν η αποτελεσματικότητά της ήταν πολύ μεγαλύτερη όταν η διάρκεια της ΑΝΘ ξεπερνούσε τους 18 μήνες.

Παρόμοιες μελέτες με υπογλώσσια και υποδόρια χορήγηση αλλεργιογόνου, έχουν γίνει και όσον αφορά την επίδραση της ΑΝΘ στο αλλεργικό άσθμα. Η χορήγηση αεροαλλεργιογόνων σε ενέσιμη μορφή φαίνεται σαφώς να μειώνει σημαντικά την βαρύτητα των συμπτωμάτων, την ανάγκη χρήσης φαρμάκων και, αν και όχι σε όλες τις μελέτες, να βελτιώνει την βρογχική υπεραντιδραστικότητα(102). Από τους Abramsonκαι συνεργάτες δημοσιεύθηκε προ τετραετίας μεταανάλυση που περιλάμβανε 88 μελέτες με υποδόρια ΑΝΘ σε ασθενείς με αλλεργικό βρογχικό άσθμα, με 3792 ασθενείς(οι 3459 με άσθμα). 44 μελέτες αφορούσαν ευαισθησία σε ολοετή αεροαλλεργιογόνα (42 σε ακάρεα και 2 σε μύκητες) 27 αφορούσαν ευαισθησία σε γύρεις, 10 σε επιθήλια ζώων, δύο σε latexκαι έξι σε πολλαπλά αεροαλλεργιογόνα. Η συνολική στατιστική ανάλυση έδειξε μεγάλη βελτίωση συμπτωμάτων, μεγάλη μείωση χρήσης φαρμάκων και βελτίωση της ποιότητας ζωής, κυρίως σε ΑΝΘ με ακάρεα και γύρεις, ενώ η ειδική έναντι αλλεργιογόνου βρογχική υπεραντιδραστικότητα βελτιώθηκε μετά από ΑΝΘ με ακάρεα, γύρεις και επιθήλια ζώων. Τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν και σε πιο πρόσφατες μετααναλύσεις(103,104), όπου αναδείχθηκε η αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ, κυρίως σε θεραπεία με ένα αλλεργιογόνο. Όσον αφορά  στη βελτίωση των δοκιμασιών αναπνευστικής λειτουργίας, οι μετααναλύσεις δείχνουν ετερογένεια μεταξύ των διαφόρων μελετών, αν και σε όλες υπάρχουν ενδείξεις βελτίωσης. Υπάρχει οριακή βελτίωση της μη-ειδικής βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Υπάρχει όμως μεγάλη μείωση της ειδικής έναντι αλλεργιογόνου βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, κάτι πολύ σημαντικό, αφού οι ασθενείς με αλλεργικό βρογχικό άσθμα εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης απότομης επιδείνωσης αναπνευστικής λειτουργίας, όταν εκτεθούν απότομα σε αυξημένα επίπεδα αλλεργιογόνου στο οποίο είναι ευαίσθητοι. Η μείωση του κινδύνου εκδήλωσης ασθματικής κρίσης μετά από επιτυχή θεραπεία απευαισθητοποίησης, έχει επιβεβαιωθεί σε πολλές μελέτες(46,105–110), σε συνδυασμό μάλιστα τόσο με τη μείωση της ανάγκης χρήσης βρογχοδιασταλτικής αγωγής κατ’επίκληση,  όσο και με μείωση της ημερήσιας δόσης εισπνεόμενων κορτικοειδών σε θεραπεία συντήρησης(111,112). Παρόμοια στοιχεία επιβεβαιώνονται και σε αντίστοιχες μελέτες με χορήγηση υπογλώσσιας ΑΝΘ σε ασθενείς που πάσχουν από αλλεργικό βρογχικό άσθμα(113–117).

Από την άλλη μεριά, υπάρχουν και μελέτες που αναδεικνύουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα της ΑΝΘ όσον αφορά στη βελτίωση συμπτωμάτων, στη χρήση φαρμάκων και στην αναπνευστική λειτουργία. Μια διπλή-τυφλή μελέτη σε 121 αλλεργικά παιδιά με μέτριο-σοβαρό ολοετές άσθμα μετά από 18 μήνες ΑΝΘ δεν έδειξε σημαντική βελτίωση σε βαρύτητα συμπτωμάτων, χρήση φαρμάκων, PEF(PeakExpiratoryFlow) και  στη δοκιμασία πρόκλησης μεταχολίνης,  στην ομάδα που έλαβε ενεργό θεραπεία σε σχέση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο(118,119). Βέβαια, στη συγκεκριμένη μελέτη, όπως απαντήθηκε  και  λίγο αργότερα, χρησιμοποιήθηκαν μείγματα 6-7 αεροαλλεργιογόνων, κάτι που αποφεύγεται απόλυτα στην κλινική πράξη ως αναποτελεσματικό(120), όπου προτιμάται η χρήση εμβολίων με ένα ως τρία συγγενή αλλεργιογόνα. Και άλλες μελέτες έδειξαν οριακή ή καθόλου βελτίωση μετά από ΑΝΘ απευαισθητοποίησης, κυρίως με ΑΝΘ σε ακάρεα, τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά(112,121).   

Όπως έχουν αναδείξει όλες οι μετααναλύσεις, υπάρχει ετερογένεια όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ σε ασθενείς με αλλεργικό βρογχικό άσθμα. Παρόλο που η πλειοψηφία των μελετών αναδεικνύει την αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ στο αλλεργικό βρογχικό άσθμα, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν μικρή ή πολύ περιορισμένη επίδραση. Αυτό πιθανόν να οφείλεται εν μέρει και στην επιλογή ασθενών που δεν ήταν κατάλληλοι να υποβληθούν σε ΑΝΘ, στη χορήγηση διαλυμμάτων με μείγμα πολλών αλλεργιογόνων, στη περιορισμένη διάρκεια της θεραπείας κ.λ.π. Βάσει των αποτελεσμάτων των διαφόρων μελετών, η ΑΝΘ ενδείκνυται σε ήπιο και μέτριο αλλεργικό βρογχικό άσθμα, ιδιαίτερα σε νέους σε ηλικία ασθενείς με μονο- ή ολιγοευαισθησίες. Σε ηλικιωμένους ασθενείς με μακρύ ιστορικό βρογχικού άσθματος, με ελάχιστη βελτίωση από την αντιασθματική θεραπεία και υποκείμενα νοσήματα ανεξάρτητα του άσθματος, δεν αναμένεται βελτίωση από την εφαρμογή της ΑΝΘ(122), ενώ υπάρχει και μεγαλύτερος κίνδυνος εκδήλωσης ανεπιθύμητων αντιδράσεων(123).

Το αλλεργικό βρογχικό άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος με μεγάλη ετερογένεια στη βαρύτητα της κλινικής εικόνας που εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως ο βαθμός της χρόνιας εμμένουσας φλεγμονής των αεραγωγών και το είδος των κυττάρων που προεξάρχουν στην ανοσοπαθογένεια (ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα), η ηλικία έναρξης, το φύλλο, το υπεύθυνο αλλεργιογόνο, ο βαθμός χρονιότητας της νόσου κ.α. Η πολυπλοκότητα στην κλινική έκφραση του άσθματος  και η προσπάθεια για βελτίωση στη διάγνωση και θεραπεία οδήγησε στη δημιουργία φαινοτύπων (phenotypes) που καθορίζονται βάσει συγκεκριμένων κλινικών χαρακτηριστικών και αντίστοιχων ενδοτύπων (endotypes) που περιλαμβάνουν την σύνδεση της κλινικής εικόνας με τον αντίστοιχο λειτουργικό και παθοφυσιολογικό μηχανισμό(124–129). Ένας αρκετά φιλόδοξος στόχος για τις επόμενες μελέτες είναι να αναδειχθεί ποιος είναι ο ασθενής με τον καλύτερο συνδυασμό φαινότυπου και ενδότυπου,  που να μπορεί να ανταποκριθεί καλύτερα στην ΑΝΘ. 

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας απευαισθητοποίησης με δηλητήριο υμενοπτέρων έχει επιβεβαιωθεί με δοκιμασίες πρόκλησης με νυγμό υμενοπτέρου, κατά τη διάρκεια ή/και μετά τη θεραπεία σε πολλές μελέτες. Σε μεταανάλυση που περιλάμβανε 8 μελέτες με ΑΝΘ σε δηλητήριο υμενοπτέρων σε συνολικά 453 ασθενείς διαπιστώθηκε ότι η ΑΝΘ προστατεύει το 79% των ασθενών ανεξαρτήτως είδους υμενόπτερου(105). Η δοκιμασία πρόκλησης με νυγμό υμενοπτέρου (μέλισσα ή είδος σφήκας) είναι απόλυτα αξιόπιστη και αναντικατάστατη μέθοδος εκτίμησης της αποτελεσματικότητας της ΑΝΘ(130–132). Υπάρχει όμως πιθανότητα εκδήλωσης βαριάς συστηματικής αναφυλαξίας, για αυτό και οι δοκιμασίες πρόκλησης δια νυγμού θα πρέπει να γίνονται παρουσία Αλλεργιολόγου με τη λήψη όλων των απαραίτητων μέτρων(133). Η διάρκεια της θεραπείας είναι πέντε χρόνια, ενώ αν ο ασθενής είναι σε κατηγορία υψηλού κινδύνου (π.χ. υποκείμενη μαστοκύττωση) η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να επεκταθεί για πολλά χρόνια(94). Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας φαίνεται να είναι μεγαλύτερη σε περίπτωση ευαισθησίας σε δηλητήριο σφήκας παρά σε δηλητήριο μέλισσας(105,134,135). Στη συνήθη μέγιστη δόση χορήγησης, που είναι τα 100 μg, η αποτελεσματικότητα ανέρχεται στο 75-95%, ενώ στις περιπτώσεις που απαιτείται αυξημένη δόσης συντήρησης στα 200 μg, όταν δηλαδή υπάρχει διάγνωση μαστοκύττωσης και σε μελισσοκόμους, το ποσοστό επιτυχίας φτάνει στο 100%(131,136,137).

4.      Επίδραση της ΑΝΘ στη φυσική πορεία της νόσου

Η ΑΝΘ δεν στοχεύει μόνο στη μείωση ή στην εξάλειψη συμπτωμάτων. Εκτός από την βελτίωση της κλινικής εικόνας, οι βασικοί στόχοι της ΑΝΘ είναι η πλήρης ίαση του ασθενή με την επίτευξη κλινικής και ανοσολογικής ανοχής έναντι του αλλεργιογόνου, η μακροχρόνια διατήρηση του θεραπευτικού αποτελέσματος για πολλά χρόνια μετά το τέλος της ΑΝθ, η προστασία του ασθενή από την εκδήλωση ευαισθητοποιήσεων σε άλλα αλλεργιογόνα και τέλος η παρέμβαση στη φυσική πορεία της νόσου με την αποτροπή εκδήλωσης συμπτωμάτων άσθματος σε ασθενείς που πάσχουν από αλλεργική ρινίτιδα. Σε όλα αυτά η ΑΝΘ υπερέχει σε σχέση με τη συμβατική φαρμακοθεραπεία, η οποία απλά στοχεύει στην ανακούφιση συμπτωμάτων, χωρίς να επιφέρει ανοσοτροποποιητικές μεταβολές στη νόσο.

4.1.   Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα ΑΝΘ

Η ελάχιστη διάρκεια της ΑΝΘ σε αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα, ώστε να επιτευχθεί το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα, το οποίο να παραμείνει για το μέγιστο διάστημα μετά τη διακοπή της ΑΝΘ, είναι τουλάχιστον τρία ως πέντε χρόνια(138,139). Μικρότερη διάρκεια της ΑΝΘ σχετίζεται με υποτροπή των συμπτωμάτων, πολύ γρήγορα μετά τη διακοπή της(41,139–141). Σε διπλή-τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο μελέτη με υπογλώσσια ΑΝΘ για τρία ή πέντε χρόνια με ακάρεα οικιακής σκόνης σε παιδιά, διαπιστώθηκε 70% μείωση των συμπτωμάτων στην ομάδα που έλαβε ΑΝΘ επί πέντε χρόνια, σε σχέση με 50% μείωση συμπτωμάτων στην ομάδα που έλαβε ΑΝΘ επί τρία χρόνια(139).

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ μετά τη διακοπή της έχει επιβεβαιωθεί σε πολλές μελέτες τόσο στην υποδόρια όσο και στην υπογλώσσια μορφή.

Οκτώ δημοσιεύσεις με υποδόρια ΑΝΘ μελετήθηκαν σε πρόσφατη μεταανάλυση(142)για τη διάρκεια του αποτελέσματος της ΑΝΘ μετά τη διακοπή της, ανάλογα με τη διάρκεια χορήγησής της. Στις περισσότερες η ΑΝΘ είχε διάρκεια τρία χρόνια και η περίοδος παρατήρησης ήταν από 3 ως 12 χρόνια. Στις περισσότερες μελέτες η μείωση των συμπτωμάτων ήταν μεγαλύτερη του 45%, σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Σε πρόσφατη μελέτη με υπογλώσσια ΑΝΘ επί τριετία από την ομάδα του Durham(143), διαπιστώθηκε ότι δύο χρόνια μετά το τέλος της ΑΝΘ, υπήρχε μεγάλη μείωση στην ομάδα που έπαιρνε ΑΝΘ κατά 25% to36% στη βαθμολογία συμπτωμάτων και κατά 20% to45% στη χρήση φαρμάκων.

Η αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ μετά τη διακοπή της,  συνοδεύεται από αντίστοιχες ανοσολογικές μεταβολές,(144)με καταστολή όψιμης φάσης δερματικής αντίδρασης με αλλεργιογόνο, αναστολή τοπικής έκφρασης mRNAγια παραγωγή κυτταροκινών Th2 φαινότυπο, εμμονή κατασταλτικής δράσης ειδικών έναντι αλλεργιογόνου ΙgG4 αντισωμάτων με απώτερο αποτέλεσμα την αναστολή αντιγονοπαρουσίασης  αλλεργιογόνου μέσω IgE.

Υπάρχουν λίγες μελέτες που εκτίμησαν την αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ μετά την πενταετία από τη διακοπή της. Σε πρόσφατη ανοικτή μελέτη(145), αξιολογήθηκε η διάρκεια αποτελεσματικότητας της υπογλώσσιας ΑΝΘ σε σχέση με τη διάρκεια χορήγησης (3, 4 ή 5 χρόνια) σε σύγκριση με την ανάγκη λήψης φαρμάκων.  Με ελάχιστη διάρκεια ΑΝΘ επί τρία χρόνια, η αποτελεσματικότητα όσον αφορά την ανάγκη λήψης φαρμάκων διατηρήθηκε για τουλάχιστον πέντε χρόνια μετά τη διακοπή της ΑΝΘ. Στις ομάδες που έλαβαν ΑΝΘ για 4 ή 5 χρόνια η κλινική αποτελεσματικότητα παρέμενε μέχρι και 7 χρόνια μετά τη διακοπή της ΑΝΘ.

4.2.   Προστασία από νέες ευαισθητοποιήσεις

Η πρώτη παρατήρηση της προστατευτικής δράσης της ΑΝΘ έναντι της εκδήλωσης νέων ευαισθησιών σε αλλεργιογόνα δημοσιεύτηκε το 1997(41). 44 παιδιά με μονοευαισθησία σε ακάρεα οικιακής σκόνης χωρίστηκαν σε δυο ομάδες. Η μια ομάδα έλαβε ΑΝΘ επί τριετία, ενώ η άλλη ομάδα έλαβε εικονικό φάρμακο. Κανένα από τα παιδιά που έλαβαν ΑΝΘ δεν ανέπτυξε νέες ευαισθησίες, σε αντίθεση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου όπου 10 στα 22 παιδιά εκδήλωσαν ευαισθησία και σε άλλα αλλεργιογόνα. Μια μεγάλη αναδρομική μελέτη παρακολούθησε συνολικά 8396 ασθενείς και επιβεβαίωσε την άποψη ότι η ΑΝΘ αποτρέπει την εκδήλωση νέων ευαισθησιών(43). 7182 ασθενείς έλαβαν ΑΝΘ επί τετραετία, ενώ 1214 ασθενείς έλαβαν μόνο φαρμακευτική αγωγή. Η ομάδα της ΑΝΘ εκδήλωσε νέες ευαισθησίες σε ποσοστό 24%, ενώ η ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής σε ποσοστό πάνω από 60%. Τέλος, σε άλλη μελέτη που αναφέρθηκε προηγούμενα, αναφορικά με τη διάρκεια αποτελεσματικότητας της ΑΝΘ, μόνο 20% των ασθενών σε ΑΝΘ ανέπτυξαν νέες ευαισθησίες, σε σχέση με το 100% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Υπάρχουν πολλές μελέτες που πιστοποιούν ότι η ΑΝΘ προστατεύει από την εκδήλωση νέων ευαισθησιών(39,42,43). Υπάρχει όμως πρόβλημα στην μεθοδολογία που ακολουθείται η οποία δεν είναι η ίδια σε όλες τις μελέτες, ενώ ακόμα παραμένει να διευκρινιστεί η κλινική σημασία της εκδήλωσης νέων ευαισθησιών και του ρόλου που παίζουν στην βαρύτητα της νόσου αλλά και στην εξέλιξή της φυσικής της πορείας.

4.3.   Τροποποίηση νόσου με αποτροπή εκδήλωσης άσθματος

Οι αλλεργικές παθήσεις του αναπνευστικού (αλλεργική ρινίτιδα – βρογχικό άσθμα) δεν είναι ξεχωριστές παθήσεις με στατικά όρια. Είναι άρρηκτα συνδεδεμένες μεταξύ τους με την έννοια ότι υπάρχει αλληλεπίδραση και τροποποίηση της κλινικής εικόνας της μιας νόσου από την έξαρση της άλλης, ενώ η θεραπευτική παρέμβαση ή μη, στη μια νόσο επηρεάζει άμεσα και την άλλη. Για αυτό το λόγο οι δύο παθήσεις συχνά αναφέρονται μαζί ως «ενιαία νόσος αεραγωγών». Στην πραγματικότητα, αυτό που ισχύει είναι ότι η αλλεργική ρινίτιδα είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εκδήλωση άσθματος και συνήθως η αλλεργική ρινίτιδα προηγείται της εκδήλωσης του βρογχικού άσθματος. Τα συνήθη στάδια στην εκδήλωση των αλλεργικών παθήσεων σε προδιατεθειμένους ασθενείς, ανάλογα με την ηλικία, στα πλαίσια του λεγόμενου αλλεργικού βηματισμού (allergicmarch) είναι η εκδήλωση τροφικής αλλεργίας, κατόπιν ατοπικής δερματίτιδας και ακολουθούν η αλλεργική ρινίτιδα και τέλος το βρογχικό άσθμα(146–150). Περίπου 16%-40% των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα θα εκδηλώσουν βρογχικό άσθμα(151–154), ο κίνδυνος εκδήλωσης άσθματος σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα κυμαίνεται μεταξύ 2,2 και 5,4(155), ενώ η παρουσία αλλεργικής ρινίτιδας προδιαθέτει και για την εκδήλωση βρογχικής υπεραντιδραστικότητας(156,157). Στην κλινική πράξη αυτό που συμβαίνει είναι ότι κάποιος θα εκδηλώσει αρχικά αλλεργική ρινίτιδα συνήθως με εποχική κατανομή. Κάποια χρόνια μετά, η εποχική αλλεργική ρινίτιδα θα μετεξελιχθεί σε ολοετή χρόνια ρινίτιδα και αργότερα θα προστεθούν συμπτώματα και από το κατώτερο αναπνευστικό σύστημα.

Ένα πολύ βασικό χαρακτηριστικό και μεγάλο πλεονέκτημα της ΑΝΘ σε σχέση με τη συμβατική φαρμακοθεραπεία είναι η δυνατότητα τροποποίησης της φυσικής πορείας της νόσου με την αποτροπή εκδήλωσης βρογχικού άσθματος. Η πρώτη μελέτη που επιβεβαιώνει κάτι τέτοιο δημοσιεύθηκε πριν από 45 χρόνια από τους Johnstone και Dutton(158)οι οποίοι παρακολούθησαν επί 14 χρόνια, παιδιά που είχαν λάβει ΑΝΘ και διαπίστωσαν ότι τα παιδιά αυτά είχαν πολύ μικρότερη συχνότητα εκδήλωσης άσθματος σε σχέση με τα παιδιά που έπαιρναν φαρμακευτική αγωγή. Η μελέτη έχει ατέλειες στη σχεδίασή της, αλλά επιβεβαιώθηκε μετά από 34 χρόνια, με τη λεγόμενη PATStudy(45)(PreventativeAllergyTreatment) το 2002, όπου 205 παιδιά ηλικίας 6-15 ετών έλαβαν υποδόρια ΑΝΘ (97 παιδιά) ή εικονικό φάρμακο (94 παιδιά) επί τρία χρόνια.  Από τα 205 παιδιά, τα 151 είχαν μόνο ρινίτιδα. Από αυτά τα 79 έλαβαν ΑΝΘ και τα 72 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στο τέλος της τριετίας, μόνο 19 από τα 79 παιδιά που έλαβαν ΑΝΘ εκδήλωσαν άσθμα, σε σχέση με τα 32 από τα 73 παιδιά του εικονικού φαρμάκου. Η προστατευτική δράση της ΑΝΘ συνεχίστηκε και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας για πέντε(159)και δέκα χρόνια(160),  με παράλληλη σημαντική μείωση της μη-ειδικής βρογχικής υπεραντιδραστικότητας.

Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν και σε επόμενες μελέτες όσον αφορά τόσο την υποδόρια ΑΝΘ(161,162)  όσο και την υπογλώσσια(145,163,164), όπως φαίνεται ενδεικτικά στην εικόνα 3.

Εικόνα3.Η ΑΝΘ αποτρέπει την εξέλιξη στη φυσική πορεία της αλλεργικής φλεγμονής προστατεύοντας από την εκδήλωση βρογχικού άσθματος, σε ασθενείς που πάσχουν από αλλεργική ρινίτιδα.

5. Προγνωστικοί δείκτες ΑΝΘ

Η προσεκτική επιλογή του κατάλληλου ασθενή που πληροί συγκεκριμένα κριτήρια και η γρήγορη αναγνώριση των ασθενών που θα ανταποκριθούν καλύτερα στην ΑΝΘ, είναι απαραίτητα για την επιτυχή έκβαση της. Πρέπει να υπάρχει άμεση συσχέτιση ευαισθητοποίησης του ασθενή σε αλλεργιογόνα με την αντίστοιχη κατανομή των συμπτωμάτων.

Οι προγνωστικοί βιοδείκτες σε κάθε πάθηση πρέπει να χαρακτηρίζονται από ευαισθησία, ειδικότητα, αξιοπιστία, πρακτικότητα, απλότητα στην καθημερινή χρήση και βεβαίως χαμηλό κόστος. Στην παρούσα φάση δεν υπάρχουν συγκεκριμένοι κλινικοί ή εργαστηριακοί βιοδείκτες με όλα τα παραπάνω χαρακτηριστικά που να μπορούν να προσδιορίσουν πριν την έναρξη της ΑΝΘ,  ποιος ασθενής θα ανταποκριθεί καλύτερα και σε ποιο ποσοστό.

Με βάση τους μηχανισμούς μέσω των οποίων δρα η ΑΝΘ, ως προγνωστικοί βιοδείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν(72,165):

  • Τα επίπεδα των ειδικών έναντι αλλεργιογόνου ΙgG4 και ΙgAαντισωμάτων κατά τη διάρκεια της ΑΝΘ
  • Η άμεση και η όψιμη φάση των δερματικών δοκιμασιών με αλλεργιογόνο
  • Ειδικές δοκιμασίες πρόκλησης με αλλεργιογόνο (ρινική, οφθαλμική, βρογχική)
  • Τα επίπεδα της ολικής και της ειδικής IgE
  • Η ECP στο ρινικό έκπλυμα
  • Ειδικοί δείκτεςαπόπτωσηςPD-L1 (programmed-cell death ligand 1)
  • Έκφραση ρυθμιστικών πρωτεϊνών STAB-1 και C1Q
  • Πολλαπλασιασμός ειδικών Τ-κυττάρων και παραγωγή IL-10 σε τοπικό και συστηματικό επίπεδο.
  • Ειδικά ερωτηματολόγια κατά τη διάρκεια και μετά την ολοκλήρωση της ΑΝΘ.

Ο στόχος στο άμεσο μέλλον είναι να βρεθούν αξιόπιστοι δείκτες βάσει των οποίων να μπορεί να προβλεφθεί αλλά και να εκτιμηθεί εγκαίρως η αποτελεσματικότητα της ΑΝΘ (πίνακας 5). Επιγραμματικά, οι δείκτες αυτοί θα πρέπει να αφορούν

1.      τον ασθενή

  • Δείκτης πρόβλεψης ανταπόκρισης. Να μπορεί να ανιχνευθεί ο ασθενής που θα ανταποκριθεί καλύτερα στην ΑΝΘ.
  • Δείκτης πρόβλεψης ασφάλειας. Ποιος ασθενής κινδυνεύει περισσότερο για την εκδήλωση ανεπιθύμητων αλλεργικών αντιδράσεων
  • Δείκτης πρόβλεψης διατήρησης ανοχής έναντι του αλλεργιογόνου στο οποίο γίνεται ΑΝΘ

2.      την θεραπεία συντήρησης

  • Παρακολούθηση ανοσολογικών μεταβολών κατά τη διάρκεια της ΑΝΘ.
  • Αντισωματική απάντηση για την ανταπόκριση στη θεραπεία
  • Κυτταρική απάντηση
  • Καταστολή “δραστικών” κυττάρων
  • Πρόβλεψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Το είδος των εμβολίων σε σχέση με τον ασθενή, που έχει μεγαλύτερη πιθανότητα να προκαλέσει ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

3.      μετά τη θεραπεία

  • Διασφάλιση “φυσιολογικής” αντίδρασης μετά φυσική έκθεση στο αλλεργιογόνο
  • Πρόβλεψη πιθανής υποτροπής μετά τη λήξη της ΑΝΘ
  • Πρόβλεψη διάρκειας ανοχής, μετά τη διακοπή της ΑΝΘ έναντι του αλλεργιογόνου

Με την ύπαρξη κατάλληλων δεικτών, θα μπορούσε να γίνει η σωστή επιλογή του αλλεργιογόνου, να καθοριστεί η κατάλληλη διάρκεια της ΑΝΘ για τα βέλτιστα αποτελέσματα, να καθοριστεί η καταλληλότερη δόση, τρόπος και οδός χορήγησης, να προβλεφθεί η πιθανότητα εκδήλωσης αντιδράσεων και να ανιχνευθούν εγκαίρως τυχόν νέες ευαισθητοποιήσεις.

6.      Ασφάλεια

Η ασφάλεια στη χορήγηση του αλλεργιογόνου μέσω ΑΝΘ ήταν και είναι πολύ βασική προϋπόθεση για τη σωστή διενέργειά της. Όλα τα θεραπευτικά σκευάσματα των αλλεργιογόνων που είναι διαθέσιμα για ΑΝΘ, δυνητικά μπορεί να προκαλέσουν παρενέργειες. Γενικά όμως η ΑΝΘ είναι μια ασφαλής θεραπευτική παρέμβαση, εφόσον χορηγείται σε καλά επιλεγμένους ασθενείς που εκπληρούν βασικά κριτήρια, και  γίνεται από ειδικούς Αλλεργιολόγους, με την ανάλογη εκπαίδευση και σε χώρους με τον ανάλογο εξοπλισμό, ώστε να αντιμετωπισθεί έγκαιρα και σωστά μια οποιαδήποτε αλλεργική αντίδραση.

Η ασφάλεια της υποδόριας ΑΝΘ σε αεροαλλεργιογόνα σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα, έχει εκτιμηθεί μέσα από 51 αντίστοιχες κλινικές μελέτες στα πλαίσια Cohraneμεταανάλυσης(100). Βάσει του συστήματος ταξινόμησης των αλλεργικών αντιδράσεων, της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI)(166–168), οι συγγραφείς αναφέρουν ότι οι συστηματικές αντιδράσεις που εκδηλώθηκαν ήταν βαρύτητας επιπέδου ΙΙ στο 8% και βαρύτητας επιπέδου ΙΙΙ στο 7%, ενώ αδρεναλίνη απαιτήθηκε στο 3,4% των ασθενών (σε 19 από τους 557, στο 0.13% των 14085 συνεδριών ΑΝΘ).

Αντίστοιχη μεταανάλυση με υποδόρια χορήγηση ΑΝΘ  σε ασθενείς με άσθμα, έδειξε ότι η επίπτωση της εκδήλωσης συστηματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων ανερχόταν στο 19,9%, ενώ ο επιπολασμός των σχεδόν θανατηφόρων αντιδράσεων ήταν 1 περίπτωση ανά 1.000.000 ενέσεις και οι θανατηφόρες αντιδράσεις ήταν 1 περίπτωση ανά 2.500.000 ενέσεις. Σε άλλη μελέτη έγινε επί τρία χρόνια καταγραφή των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε 1922 ασθενείς, που έλαβαν συνολικά 8,1 εκατομμύρια ενέσεις κατέδειξε 8502 ανεπιθύμητες αντιδράσεις  Αντίστοιχα, στην υπογλώσσια ΑΝΘ υπάρχουν μόνο έξι περιπτώσεις θανατηφόρου αντίδρασης παγκοσμίως, από τις οποίες, οι πέντε είχαν άσθμα ως υποκείμενο παράγοντα κινδύνου(169–173).

Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις στην ΑΝΘ σε δηλητήριο υμενοπτέρων, υπάρχουν μεγάλες αποκλίσεις στη βιβλιογραφία. Για την ΑΝΘ σε δηλητήριο μέλισσας, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις κυμαίνονται στο 0-46%, ενώ για ΑΝΘ σε δηλητήριο σφήκας στο 0-15%(134,174–176). Σε πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης ανεπιθύμητων αντιδράσεων είναι η ΑΝΘ σε δηλητήριο μέλισσας, η ταχεία άνοδος της δόσης στη φάση ανόδου(30), όπως και εν μέρει η παράλληλη χρήση αντιυπερτασικής αγωγής με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης(177)και η ύπαρξη υποκείμενης μαστοκύτωσης(137). Προθεραπεία με αντιισταμινικά πιθανόν να μειώνει την πιθανότητα εκδήλωσης αντιδράσεων(178).

Συμπερασματικά, παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων κατά τη χορήγηση υποδόριας ΑΝΘ φαίνονται στον πίνακα 5:

Πίνακας 5

Παράγοντες κινδύνου στην ΑΝΘ για την εκδήλωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων

§  Συνυπάρχον βαρύ άσθμα

§  Μη-ελεγχόμενο άσθμα

§  Ιστορικό προηγούμενης αντίδρασης στην ΑΝΘ

§  Καθυστερημένη χορήγηση αδρεναλίνης στην αντιμετώπιση της αντίδρασης

§  Μη σωστή επιλογή ασθενών που υποβάλλονται σε ΑΝΘ

§  Λανθασμένη δόση

§  Νέο φιαλίδιο αλλεργιογόνου με διαφορετικό κωδικό παραγωγής

§  Ελλιπής εξοπλισμός καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης

§  Συνυπάρχουσα λοίμωξη

§  Ανεπαρκής εκπαίδευση ιατρικού προσωπικού στην έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση των σημείων και συμπτωμάτων συστηματικής αναφυλακτικής αντίδρασης

7.      Κόστος ΑΝΘ

Οι αλλεργικές παθήσεις είναι από τα πιο συχνά, χρόνια και πιο κοστοβόρα νοσήματα που εκδηλώνονται στις δυτικές κοινωνίες. Σε επιδημιολογικές μελέτες, πάνω από πενήντα εκατομμύρια άνθρωποι στις Η.Π.Α. πάσχουν από κάποια αλλεργική πάθηση(179), ενώ το ετήσιο κόστος ξεπερνά τα 18 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως. Το βρογχικό άσθμα έχει επίπτωση 8% επιβαρύνοντας 7.000.000 παιδιά και 16.000.000 ενήλικες(180,181)με κόστος που εκτοξεύτηκε από τα 6 δις δολάρια το 1990, στα 14 δις δολάρια το 2000(182).

Η συχνότητα της αλλεργικής ρινίτιδας κυμαίνεται από 7-22%,  ενώ το άμεσο κόστος διπλασιάστηκε από το 2000, σε πέντε χρόνια από 6,1 δις $ σε 11,2 δις $ από όπου το κόστος των φαρμάκων ανέρχεται στο 59%.

Η ΑΝΘ μειώνει ή εξαλείφει τα συμπτώματα, δρα προστατευτικά στην εκδήλωση νέων ευαισθησιών για τουλάχιστον 5-8 χρόνια μετά την ολοκλήρωσή της, ενώ προστατεύει ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα από το να εκδηλώσουν αλλεργικό βρογχικό άσθμα. Αυτό σημαίνει ότι η επιτυχής έκβαση τη ΑΝΘ έχει συνέπειες τόσο στο άμεσο όσο και στο έμμεσο κόστος των αλλεργικών παθήσεων. Σε μελέτη επί 30 ασθενών με ρινίτιδα και άσθμα, που έλαβαν ΑΝΘ επί τριετία ή μόνο φαρμακευτική αγωγή, υπήρξε μείωση του κόστους θεραπείας κατά 80% στους ασθενείς που έλαβαν ΑΝΘ(183).

 Σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη το διάστημα 1997-2004, σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα που έλαβαν υποδόρια ΑΝΘ, μελετήθηκε η οικονομική ωφέλεια που προέκυψε μέσα σε έξι μήνες από την έναρξη της ΑΝΘ. Το οικονομικό όφελος μέσα σε μόλις έξι μήνες  ανήλθε στα 401 δολάρια ανά ασθενή που έλαβε ΑΝΘ σε σχέση με τη λήψη φαρμακευτικής αγωγής(184).

Σε παρόμοια μελέτη διάρκειας 10 ετών σε παιδιά, έγινε σύγκριση μεταξύ ομάδας 2985 παιδιών που έλαβαν ΑΝΘ στο διάστημα 1997-2007, με ομάδα 176.202 παιδιών που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή για αλλεργική ρινίτιδα. Τα παιδιά που έλαβαν ΑΝΘ είχαν πολύ χαμηλότερο συνολικό κόστος (3247$ σε σχέση με 4872$) και φαρμακευτικό κόστος (1108$ σε σχέση με 1316$) σε διάστημα 18 μηνών(185). Παρόμοια μελέτη σε ενήλικες με αλλεργική ρινίτιδα για το διάστημα 1997-2008 είχε παρόμοια αποτελέσματα με αντίστοιχα κόστη 10352$ vs17912$ και 5636$ vs6321$(186).

Το οικονομικό όφελος από τη χορήγηση ΑΝΘ είναι πολύ μεγαλύτερο αν υπολογισθούν και το κόστος από τις απώλειες ωρών εργασίας που αποτρέπονται όπως και η παραμονή της ανοχής μετά τη διακοπή της ΑΝΘ για πολλά χρόνια, όπου ο ασθενής δεν χρειάζεται να χρησιμοποιήσει φάρμακα και υπηρεσίες παροχών υγείας.

8.      ΑΝΘ σε άλλες αλλεργικές παθήσεις

Η βασική ένδειξη της ΑΝΘ είναι για αλλεργικές παθήσεις αναπνευστικού με σαφή και αιτιολογική συσχέτιση με συγκεκριμένα αεροαλλεργιογόνα και σε περιπτώσεις συστηματικής αναφυλαξίας από υπερευαισθησία σε δηλητήριο υμενόπτερων. Υπάρχουν όμως δεδομένα από μελέτες, που δείχνουν πιθανή θετική επίδραση της ΑΝΘ και σε άλλες αλλεργικές παθήσεις.

Στην ατοπική δερματίτιδα με ευαισθησία σε αεροαλλεργιογόνα έχει χρησιμοποιηθεί με στατιστικά σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων της(187)που μεταφράζεται σε μείωση του δείκτη SCORAD(SCORing Atopic Dermatitis) καθώς και της ανάγκης χρήσης τοπικών κορτικοειδών(188).

Η ΑΝΘ έχει χρησιμοποιηθεί στις αναπνευστικές παθήσεις από αλλεργία στο latex, με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα και συχνές συστηματικές αντιδράσεις(189–191)όσον αφορά στην υποδόρια χορήγηση. Η προσοχή έχει εστιαστεί στην υπογλώσσια μορφή που έχει δείξει μεγαλύτερη ασφάλεια και καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά στη βελτίωση των συμπτωμάτων(192–195).

Μεγάλη προσπάθεια γίνεται τα τελευταία χρόνια για απευαισθητοποίηση σε συγκεκριμένες τροφές στα παιδιά και κυρίως στο γάλα, το αυγό και τους ξηρούς καρπούς. Η απευαισθητοποίηση γίνεται με τρεις μορφές: την υπογλώσια, την δια στόματος και την επιδερμική ΑΝΘ και έχει ένδειξη για IgE-μεσουλαβούμενες αντιδράσεις τροφικής αλλεργίας. Σκοπός είναι η επαγωγή ανοχής έναντι της συγκεκριμένης τροφής (Specific oral tolerance induction – SOTI) και προστασία του ασθενή για λήψη συγκεκριμένης ποσότητας της τροφής ή από λάθος λήψη. Έχει πολύ μεγάλη σημασία ιδιαίτερα στα νήπια με αλλεργία στο γάλα και στο αυγό, για τη σωστή ανάπτυξή τους(196–198). Η ΑΝΘ σε τροφικά αλλεργιογόνα όμως, παρόλο που έχει καλά αποτελέσματα και ιδιαίτερα σε αλλεργία στο αυγό, είναι ακόμα σε ερευνητικό στάδιο, διενεργείται μόνο σε νοσοκομειακό περιβάλλον, σε καλά επιλεγμένους ασθενείς και απαιτούνται μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών και για μεγάλο χρονικό διάστημα, ώστε να τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά της.

9.      Μελλοντικές μορφές ΑΝΘ

Η ΑΝΘ στην παρούσα μορφή της γίνεται με εκχυλίσματα αλλεργιογόνων τα οποία μπορεί να είναι υδατοδιαλυτά μη-τροποποιημένα (δηλητήρια υμενόπτερων), ή τροποποιημένα με χημικό ή φυσικό τρόπο και προσροφημένα σε ανοσοενισχυτικό υπόστρωμα ή συνθετικά-βιολογικά έκδοχα ή συστήματα - μεταφορείς [vectorsystems] με σκοπό τηνεπιβράδυνση της απορρόφησή τους, την αύξηση της ανοσογονικότητάς τους, την παροχή συγκεκριμένων συνδιεγερτικών μηνυμάτων κυρίως προς τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APCs), ενίσχυση της ανοσολογικής μνήμης, επίδραση στην  Th2 και Tregαπάντηση και αύξηση της ανοσογονικότητας με αντίστοιχη μείωση της αλλεργιογονικότητας.

Γίνεται συνεχής προσπάθεια αύξησης τόσο της ασφάλειας όσο και της αποτελεσματικότητας της ΑΝΘ, με τροποποιήσεις που αφορούν στο έκδοχο, στο ίδιο το αλλεργιογόνο και τέλος στην οδό, τη δόση και τον τρόπο χορήγησης όπως φαίνεται στον πίνακα 6:

Πίνακας 6

Μελλοντικές προσεγγίσεις ανοσοπαρέμβασης αλλεργικών παθήσεων(199–209)

Αλλεργιογόνο

·   Β-πεπτίδια

·   Τ-πεπτίδια

·   Ανασυνδυασμένα αλλεργιογόνα

Οδός χορήγησης

·   SCIT

·   SLIT

·   IntralymphaticEpicutaneous

Ανοσοενισχυτικά

•   Omalizumab

•   1,25 dihydroxyvitaminD3

•   mRNAvaccines

Έκδοχα

Συνθετικά ή

βιολογικά έκδοχα

•   Μέταλλα

oAluminumhydroxide

oCalciumphosphate

•   Τοξίνες βακτηριδίων

oΒCG

oCholeratoxin

oLymphotoxin

•   HeatkilledMycobacteria

•   Probiotics

•   Συνθετικά μόρια μικρού μήκους

•   TollLikeReceptorsαγωνιστές

oTLR2 (Lipopeptides, Pam3csk4)

oTLR4 (RC529, MPL)

oTLR4 (RC529, MPL)

oTLR9 (CpGs, ISS-ODN)

Συστήματα

μεταφορείς

[vectorsystems]

•   Liposomes,

•   Virosomes

•   ISCOMS[Immunostimulatingcomplexes],

•   PLGA[D,L-lactic-co-glycolic acid]

•   VLPs

•   Carbohydrate-particles

•   DCtargetingvectors

•   PlasmidDNA

•   Μicrospheresσυνδεδεμένα με αλλεργιογόνο

       

 

Οι μέχρι τώρα μελέτες με τις καινούριες μορφές εμβολίων είναι αρκετά ελπιδοφόρες και δείχνουν ότι πιθανότατα στο εγγύς μέλλον η ΑΝΘ θα είναι μικρής διάρκειας, θα στοχεύει με μεγαλύτερη ακρίβεια έναντι επιτόπων και όχι αλλεργιογόνων, με μεγάλη ασφάλεια και απόλυτη αποτελεσματικότητα. Κάτι τέτοιο θα προτρέψει μεγαλύτερο ποσοστό αλλεργικών ασθενών να την χρησιμοποιήσουν ως θεραπεία, σε σχέση με το μόλις 5% περίπου των ασθενών που την εφαρμόζουν σήμερα(12)

Βιβλιογραφία

1.        Cox L, Nelson H, Lockey R, Calabria C, Chacko T, Finegold I, et al. Allergen immunotherapy: A practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:1–55.

2.        Burks  a. W, Calderon M a., Casale T, Cox L, Demoly P, Jutel M, et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(5):1288–96.e3.

3.        Canonica GW, Cox L, Pawankar R, Baena-Cagnani CE, Blaiss M, Bonini S, et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014;7:6.

4.        Krishna MT, Ewan PW, Diwakar L, Durham SR, Frew  a. J, Leech SC, et al. Diagnosis and management of hymenoptera venom allergy: British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) guidelines. Clin Exp Allergy. 2011;41:1201–20.

5.        Sopo SM, Onesimo R, Giorgio V, Fundarò C. Specific oral tolerance induction (SOTI) in pediatric age: clinical research or just routine practice? Pediatr Allergy Immunol Off Publ Eur Soc Pediatr Allergy Immunol. 2010;21:e446–9.

6.        Cohen SG, Richard E. Allergen immunotherapy in historical perspective. Clin Allergy Immunol. 2008;21:1–29.

7.        Fitzhugh DJ, Lockey RF. Allergen immunotherapy: a history of the first 100 years. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011 Dec;11(6):554–9.

8.        Fitzhugh DJ, Lockey RF. History of Immunotherapy: The First 100 Years. Immunol Allergy Clin North Am. 2011 May;31(2):149–57.

9.        Ring J, Gutermuth J. 100 years of hyposensitization: History of allergen-specific immunotherapy (ASIT). Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2011;66(8):713–24.

7. Noon L. Prophylactic Inoculation against hay fever . The Lancet 1911;177:1572–1573.

10.      Freeman J.Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. The Lancet 1911;178:814–817.

12.      Cox L, Jacobsen L. Comparison of allergen immunotherapy practice patterns in the United States and Europe. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2009 Dec;103(6):451–9; quiz 459.

13.      Passalacqua G, Compalati E, Canonica GW. Sublingual Immunotherapy: Clinical Indications in the WAO-SLIT Position Paper. World Allergy Organ J. 2010;3:216–9.

14.      Antolín-Amérigo D, Moreno Aguilar C, Vega A, Alvarez-Mon M. Venom Immunotherapy: an Updated Review. Curr Allergy Asthma Rep [Internet]. 2014;14. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s11882-014-0449-1

15.      Aguilar C, Vega A, Alvarez-Mon M. Antolín-Amérigo D, Moreno Venom immunotherapy: an updated review. Curr Allergy Asthma Rep Jul. 2014;14(7):449–61.

16.      Bilò BM, Bonifazi F. Advances in hymenoptera venom immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;7:567–73.

17.      Golden DBK, Breisch NL, Hamilton RG, Guralnick MW, Greene A, Craig TJ, et al. Clinical and entomological factors influence the outcome of sting challenge studies. J Allergy Clin Immunol. 2006 Mar;117(3):670–5.

18.      [Original String]:International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma ERJ February.

19.      Lockey RF, Nicoara-Kasti GL, Theodoropoulos DS, Bukantz SC. Systemic reactions and fatalities associated with allergen immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2001 Jul;87(1 Suppl 1):47–55.

20.      Bernstein DI, Wanner M, Borish L, Liss GM. Twelve-year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing: 1990-2001. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:1129–36.

21.      Bousquet J, Hejjaoui A, Dhivert H, Clauzel AM, Michel FB. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. Systemic reactions during the rush protocol in patients suffering from asthma. J Allergy Clin Immunol. 1989 Apr;83(4):797–802.

22.      Reid MJ, Lockey RF, Turkeltaub PC, Platts-Mills TA. Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy 1985-1989. J Allergy Clin Immunol. 1993 Jul;92(1 Pt 1):6–15.

23.      Bernstein DI, Wanner M, Borish L, Liss GM, Immunotherapy Committee AA of A, Asthma and Immunology,. Twelve-year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing: 1990-2001. J Allergy Clin Immunol. 2004 Jun;113(6):1129–36.

24.      Amin HS, Liss GM, Bernstein DI. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections. J Allergy Clin Immunol. 2006 Jan;117(1):169–75.

25.      Hiatt WR, Wolfel EE, Stoll S, Nies AS, Zerbe GO, Brammell HL, et al. beta-2 Adrenergic blockade evaluated with epinephrine after placebo, atenolol, and nadolol. Clin Pharmacol Ther. 1985 Jan;37(1):2–6.

26.      Cleaveland CR, Rangno RE, Shand DG. A standardized isoproterenol sensitivity test. The effects of sinus arrhythmia, atropine, and propranolol. Arch Intern Med. 1972 Jul;130(1):47–52.

27.      Lang DM. Anaphylactoid and anaphylactic reactions. Hazards of beta-blockers. Drug Saf. 1995 May;12(5):299–304.

28.      Matsumura Y, Tan EM, Vaughan JH. Hypersensitivity to histamine and systemic anaphylaxis in mice with pharmacologic beta adrenergic blockade: protection by nucleotides. J Allergy Clin Immunol. 1976 Sep;58(3):387–94.

29.      Müller UR, Haeberli G. Use of beta-blockers during immunotherapy for Hymenoptera venom allergy. J Allergy Clin Immunol. 2005 Mar;115(3):606–10.

30.      Rueff F, Przybilla B, Bilo M, Muller U, Scheipl F, Aberer W. Predictors of side effects during the buildup phase of venom immunotherapy for Hymenoptera venom allergy: the importance of baseline serum tryptase. JACI. 2010;126 SRC  - GoogleScholar:105–15.

31.      Hepner MJ, Ownby DR, Anderson JA, Rowe MS, Sears-Ewald D, Brown EB. Risk of systemic reactions in patients taking beta-blocker drugs receiving allergen immunotherapy injections. J Allergy Clin Immunol. 1990 Sep;86(3 Pt 1):407–11.

32.      Rueff F, Przybilla B, Bilo M, Muller U, Scheipl F, Aberer W. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: importance of baseline serum tryptase-a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. JACI. 2009;124 SRC  - GoogleScholar:1047–54.

33.      Brown SGA. Clinical features and severity grading of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2004 Aug;114(2):371–6.

34.      Stoevesandt J, Hain J, Stolze I, Kerstan A, Trautmann A. Angiotensin-converting enzyme inhibitors do not impair the safety of Hymenoptera venom immunotherapy build-up phase. Clin Exp Allergy J Br Soc Allergy Clin Immunol. 2014;44(5):747–55.

35.      Ruëff F, Vos B, Oude Elberink J, Bender A, Chatelain R, Dugas-Breit S, et al. Predictors of clinical effectiveness of Hymenoptera venom immunotherapy. Clin Exp Allergy J Br Soc Allergy Clin Immunol. 2014;44(5):736–46.

36.      Linneberg A, Jacobsen RK, Jespersen L, Abildstrøm SZ. Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality. J Allergy Clin Immunol. 2012 Feb;129(2):413–9.

37.      Larenas-Linnemann D. Subcutaneous and sublingual immunotherapy in children: complete update on controversies, dosing, and efficacy. Curr Allergy Asthma Rep. 2008 Nov;8(6):465–74.

38.      Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IAFM, Gnehm HPE. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy. 2006 Feb;61(2):198–201.

39.      Eng PA, Reinhold M, Gnehm HPE. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children. Allergy. 2002 Apr;57(4):306–12.

40.      Jacobsen L. Preventive aspects of immunotherapy: prevention for children at risk of developing asthma. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2001 Jul;87(1 Suppl 1):43–6.

41.      Des Roches A, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daures JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI Specif Immunother Prev Onset New Sensitizations Child JACI. 1997:450–3.

42.      GB P, Barberio G, De_Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy. 2001;31.

43.      Ambrosio F, Gangemi S, Merendino RA. Purello-D’ Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. Retrosp Study Clin Exp Allergy. 2001;31(8):1295–302.

44.      Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S. Specific immunotherapy has longterm preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up. PAT Study Allergy. 62:943–8.

45.      Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA. et al. Pollen Immunother Reduces Dev Asthma Child Seas Rhinoconjunctivitis PAT-Study JACI. 2002:251–6.

46.      Roberts G, Hurley C, Turcanu V, Lack G. Grass pollen immunotherapy as an effective therapy for childhood seasonal allergic asthma. JACI. 2006:263–8.

47.      Rodriguez Perez N. Ambriz Moreno Mde J. Saf Immunother Skin Tests Allerg Child Younger Five Years Rev Alerg Mex. 2006:47–51.

48.      Immunotherapy FI. when to initiate treatment in children. Allergy Asthma Proc. 2007:698–705.

49.      Metzger WJ, Turner E, Patterson R. The safety of immunotherapy during pregnancy. JACI. 1978:268–72.

50.      HJ S, DB G, RF L. Venom immunotherapy in the Hymenoptera-allergic pregnant patient. JACI. 1990;

51.      Glovsky MM, Ghekiere L, Rejzek E. Effect of maternal immunotherapy on immediate skin test reactivity, specific rye I IgG and IgE antibody, and total IgE of the children. Ann Allergy. 1991:21–4.

52.      Flicker S, Marth K, Kofler H, Valenta R. Placental transfer of allergen-specific IgG but not IgE from a specific immunotherapy-treated mother. JACI. 2009:1358–60.

53.      Akdis CA. Allergy and hypersensitivity: mechanisms of allergic disease. Curr Opin Immunol. 2006;18(6):718–26.

54.      Ef K. Requirements for effective IgE cross-linking on mast cells and basophils. Mol Nutr Food Res. 2006;50(7):620–4.

55.      Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693–704.

56.      Akkoc T, Akdis M, Ca A. Update in the mechanisms of allergen-specific immunotheraphy. Allergy Asthma Immunol Res. 2011;3(1):11–20.

57.      Akdis M: Healthy immune response to allergens: T regulatory cells and more. Curr Opin Immunol. 2006;18(6):738–44.

58.      Iwakura Y. et al: Functional specialization of interleukin-17 family members. Immunity. 2011;34(2):149–62.

59.      Wang YH. et al: IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J Exp Med. 2007;204(8):1837–47.

60.      Goswami S. et al: Divergent functions for airway epithelial matrix metalloproteinase 7 and retinoic acid in experimental asthma. Nat Immunol. 2009;10(5):496–503.

61.      Bilsborough J. et al: IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):418–25.

62.      Dillon SR. et al: Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol. 2004;5(7):752–60.

63.      Kakkar R, Lee RT. The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(10):827–40.

64.      FY L, NI P, McInnes. IB: Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family. Nat Rev Immunol. 2010:10–2.

65.      Anderson AE, Mackerness KJ, Aizen M, Carr VA, Nguyen D, Du Pre F, et al. Seasonal changes in suppressive capacity of CD4+ CD25+ T cells from patients with hayfever are allergen-specific and may result in part from expansion of effector T cells among the CD25+ population. Clin Exp Allergy J Br Soc Allergy Clin Immunol. 2009;39(11):1693–9.

66.      Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy to aeroallergens. Clin Exp Allergy. 2011;41:1235–46.

67.      Akdis M, CA A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens. J Allergy Clin Immunol. 2014:133–3.

68.      Plewako H, Wosinska K, Arvidsson M, Bjorkander J, PS S, Hakansson L. Basophil interleukin 4 and interleukin 13 production is suppressed during the early phase of rush immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol. 2006:346–53.

69.      Nouri-Aria KT, Pilette C, Jacobson MR, Watanabe H, Durham SR. IL-9 and c-Kit+ mast cells in allergic rhinitis during seasonal allergen exposure: Effect of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:73–9.

70.      Wilson DR, Nouri-Aria KT. Walker SM et al. Grass Pollen Immunother Symptomatic Improv Correl Reduct Eosinophils IL-. 5:971–6.

71.      Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R. Early onset of action of a 5-grasspollen 300-IR sublingual immunotherapy tablet evaluated in an allergen challenge chamber. J Allergy Clin Immunol. 2009;

72.      Zimmer A, Bouley J, Le_. Mignon M et al. A regulatory dendritic cell signature correlates with the clinical efficacy of allergen-specific sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 129:1020–30.

73.      Tversky JR, Bieneman AP, Chichester KL, Hamilton RG, Jt S. Subcutaneous allergen immunotherapy restores human dendritic cell innate immune function. Clin Exp Allergy. 2010:94–102.

74.      al TYG et. TLR2 agonists enhance CD81Foxp31 regulatory T cells and suppress Th2 immune responses during allergen immunotherapy. J Immunol. 184(7229-37):1120–55.

75.      Francis JN, James LK, Paraskevopoulos G, Wong C, Calderon M a., Durham SR, et al. Grass pollen immunotherapy: IL-10 induction and suppression of late responses precedes IgG4 inhibitory antibody activity. J Allergy Clin Immunol. 2008;121.

76.      Novak N, Mete N, Bussmann C, Maintz L, Bieber T, Akdis M, et al. Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J Allergy Clin Immunol. 2012;130:2–9.

77.      Müller UR, Jutel M, Reimers A, Zumkehr J, Huber C, Kriegel C, et al. Clinical and immunologic effects of H1 antihistamine preventive medication during honeybee venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122.

78.      Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Kt N-A. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+ CD25+ cells in the nasal mucosa. J Allergy Clin Immunol. 2008:1467–72.

79.      Nouri-Aria KT, Wachholz P a, Francis JN, Jacobson MR, Walker SM, Wilcock LK, et al. Grass pollen immunotherapy induces mucosal and peripheral IL-10 responses and blocking IgG activity. J Immunol Baltim Md 1950. 2004;172:3252–9.

80.      Platts-Mills T. et al: Sensitisation, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study. Lancet. 2001;357(9258):1120–55.

81.      Laaksonen K, Junikka M, Lahesmaa R, Terho EO, Savolainen J. In vitro allergen-induced mRNA expression of signaling lymphocytic activation molecule by PBMC of patients with allergic rhinitis is increased during specific pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:1171–7.

82.      Savolainen J, Nieminen K, Laaksonen K, Laiho T, Jacobsen L, Lahesmaa R, et al. Allergen-induced in vitro expression of IL-18, SLAM and GATA-3 mRNA in PBMC during sublingual immunotherapy. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2007;62:949–53.

83.      Savolainen J, Jacobsen L, Valovirta E. Sublingual immunotherapy in children modulates allergen induced in vitro expression of cytokine mRNA. In: in PBMC Allergy 2006;61:1184–1190.

84.      Van Ree R, Van Leeuwen WA, Dieges PH, Van Wijk RG, De Jong N, Brewczyski PZ, et al. Measurement of IgE antibodies against purified grass pollen allergens (Lol p 1, 2, 3 and 5) during immunotherapy. Clin Exp Allergy J Br Soc Allergy Clin Immunol. 1997 Jan;27(1):68–74.

85.      Durham SR, Yang WH, Pederson MR. et al. Sublingual Immunother Dly Grass Allerg Tablets Randomized Control Trial Seas Allerg RhinoconjunctivitisJ Allergy Clin Immunol. 117(4):802–9.

86.      Didier A, Malling HJ, Worm M. et al. Optim Dose Effic Saf Oncedaily Sublingual Immunother A. 120(6):1338–45.

87.      Dahl R, Kapp A, Colombo G. Sublingual grass allergen tablet immunotherapy provides sustained clinical benefit with progressive immunologic changes over 2 years. J Allergy Clin Immunol. 2008.

88.      Cady CT, Powell MS, Harbeck RJ, Giclas PC, Murphy JR, Katial RK, et al. IgG antibodies produced during subcutaneous allergen immunotherapy mediate inhibition of basophil activation via a mechanism involving both FcgammaRIIA and FcgammaRIIB. Immunol Lett. 2010;130(1-2):57–65.

89.      Wilson DR, Nouri-Aria KT, Walker SM, Pajno GB, O’Brien F, Jacobson MR, et al. Grass pollen immunotherapy: Symptomatic improvement correlates with reductions in eosinophils and IL-5 mRNA expression in the nasal mucosa during the pollen season. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:971–6.

90.      Bahceciler NN, Arikan C, Taylor A, Akdis M, Blaser K, Barlan IB, et al. Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites. Int Arch Allergy Immunol. 2005;136(3):287–94.

91.      Passalacqua G, Albano M, Riccio A. Clinical and immunologic effects of a rush sublingual immunotherapy to Parietaria species: a double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 1999;

92.      Marogna M, Spadolini I, Massolo A. immunologic effects of sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year randomized controlled study. J Allergy Clin Immunol. 2005.

93.      Marcucci F, Incorvaia C, Sensi L, Di Cara G, Cadario G, Cavaliere A, et al. Lack of inflammatory cells in the oral mucosa of subjects undergoing sublingual immunotherapy. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008;21(3):609–13.

94.      DB G, Kagey-Sobotka A, PS N, RG H, LM L. Outcomes of allergy to insect stings in children, with and without venom immunotherapy. N Engl J Med. 2004:351–668.

95.      Boyle RJ, Elremeli M, Hockenhull J, Cherry MG, Bulsara MK, Daniels M, et al. Venom immunotherapy for preventing allergic reactions to insect stings. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD008838.

96.      Bonifazi F, Jutel M, Biló BM, Birnbaum J, Muller U, on Insect Venom Hypersensitivity. Prevention and treatment of hymenoptera venom allergy: guidelines for clinical practice. Allergy. 2005;60(12):1459–70.

97.      Cavallucci E, Ramondo S, Renzetti A, MC T, Di_Claudio F, Braga M. Maintenance venom immunotherapy administered at a 3-month interval preserves safety and efficacy and improves adherence. J Investig Allergol Clin Immunol. 2010.

98.      Simioni L, Vianello A, Bonadonna P, Marcer G, Severino M, Pagani M, et al. Efficacy of venom immunotherapy given every 3 or 4 months: A prospective comparison with the conventional regimen. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;110(1):51–4.

99.      Radulovic S, Calderon MA, Wilson D. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 010CD002893. 12.

100.    Calderon MA, Alves B, Jacobson M, Hurwitz B, Sheikh A, Durham S. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev CD00 PMID17253469 R. 1936;

101.    Penagos M, Compalati E, Tarantini F, Baena-Cagnani R, Huerta J, Passalacqua G, et al. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2006;97(2):141–8.

102.    Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev Issue 4 Art No CD001186 DOI 1010021465 CD001186. 1858;2003.

103.    Erekosima N, Suarez-Cuervo C, Ramanathan M, Kim JM, Chelladurai Y, Segal JB, et al. Effectiveness of subcutaneous immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and asthma: A Systematic Review. Laryngoscope. 2014;124(March):616–27.

104.    Lin SY, Erekosima N, Kim JM, Ramanathan M, Suarez-Cuervo C, Chelladurai Y, et al. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA J Am Med Assoc. 2013;309:1278–88.

105.    RN R, HS N. Finegold I. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of hymenoptera venom hypersensitivity: a meta-analysis. Clin Ther 2000. 22:351–8.

106.    Arvidsson MB, Lowhagen O, Rak S. Effect of 2-year placebocontrolled immunotherapy on airway symptoms and medication in patients with birch pollen allergy. JACI ; 2002;109(5):777–83.

107.    Garcia-Robaina JC, Sanchez I. de la Torre F , Fernandez-Caldas E , Casanovas M. Success Manag Mite Allerg Asthma Modifi Ed Extr Dermatophagoides Pteronyssinus Dermatophagoides Farinae Doubleblind Placebo-Control Study JACI. 2006;118(5):1026–32.

108.    Pifferi M, Baldini G, Marrazzini G, Baldini M, Ragazzo V, Pietrobelli  a, et al. Benefits of immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract in asthmatic children: a three-year prospective study. Allergy. 2002;57:785–90.

109.    Basomba A, Tabar AI, de Rojas DHF, García BE, Alamar R, Olaguíbel JM, et al. Allergen vaccination with a liposome-encapsulated extract of Dermatophagoides pteronyssinus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(6):943–8.

110.    Creticos PS, Reed CE, Norman PS. et al. Ragweed Immunother Adult Asthma N Engl J Med. 1996;334(8):643–9.

111.    Zielen S, Kardos P, Madonini E. Steroid-sparing effects with allergen-specific immunotherapy in children with asthma: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(5):942–9.

112.    Maestrelli P, Zanolla L, Pozzan M, Fabbri LM, Andri L, Berardino L, et al. Effect of specific immunotherapy added to pharmacologic treatment and allergen avoidance in asthmatic patients allergic to house dust mite. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:643–9.

113.    Calamita Z, Saconato H, Pelá  a. B, Atallah ÁN. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: Systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2006;61:1162–72.

114.    Penagos M, Passalacqua G, Compalati E, Baena-Cagnani CE, Orozco S, Pedroza A, et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. Chest. 2008;133:599–609.

115.    Compalati E, Passalacqua G, Bonini M, Canonica GW. The efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mites respiratory allergy: results of a GA2LEN meta-analysis. Allergy. 2009;64:1570–9.

116.    Olaguibel JM. Alvarez Puebla MJ. Effi Cacy Sublingual Allerg Vaccin Respir Allergy Child Conclus One Meta-Anal J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):9–16.

117.    Calderon MA, Boyle RJ, Penagos M, meta-analyses SAI the. What have we learned? Immunol Allergy Clin North Am. 31(2):324–31.

118.    Adkinson NF, Eggleston P a, Eney D, Goldstein EO, Schuberth KC, Bacon JR, et al. A controlled trial of immunotherapy for asthma in allergic children. N Engl J Med. 1997;336:324–31.

119.    NF, J. Adkinson Con: Immunotherapy is not clinically indicated in the management of allergic asthma. Am Crit Care Med Dec 15 Discuss 21 412. 2001;164(12):2140–1.

120.    Bousquet J. Pro: Immunotherapy is clinically indicated in the management of allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(12):2132–9.

121.    Blumberga G, Groes L, Haugaard L, Dahl R. Steroid-sparing effect of subcutaneous SQ-standardised specifi c immunotherapy in moderate and severe house dust mite allergic asthmatics. llergy; 2006;61(7):843–8.

122.    Bousquet J, Michel FB, Malling HJ. Is allergen immunotherapy effective in asthma? A meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 Pt 1):1737–8.

123.    Bousquet J, Michel FB. Safety considerations in assessing the role of immunotherapy in allergic disorders. Drug Saf. 1994;10(1):5–17.

124.    Ray A, Physiol. Oriss TB, Wenzel SE.Emerging molecular phenotypes of asthma. Am J Physiol Lung Cell Mol. 2015;

125.    Chung KF, Im A. How variability in clinical phenotypes should guide research into disease mechanisms in asthma. Ann Am Thorac SocDec. 2013;10:109–17.

126.    Ar B. Identification of innate immune response endotypes in asthma: implications for personalized medicine. Curr Allergy Asthma RepOct. 2013;13(5):462–8.

127.    Campo P, Rodriguez F, Sanchez-Garcia S, Barranco P, Quirce S, Perez-Frances C, et al. and endotypes of uncontrolled severe asthma: new treatments. J Investig Allergol Clin Immunol. 23(2):76–88.

128.    Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy J Br Soc Allergy Clin Immunol. 2012;42(5):650–8.

129.    Agache IO. From phenotypes to endotypes to asthma treatment. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13(3):249–56.

130.    Ruëff F, Przybilla B, Biló MB, Müller U, Scheipl F, Seitz MJ, et al. Clinical effectiveness of hymenoptera venom immunotherapy: a prospective observational multicenter study of the European academy of allergology and clinical immunology interest group on insect venom hypersensitivity. PloS One. 2013;8(5):e63233.

131.    Rueff F. Przybilla B,Muller U,Mosbech H. Sting Chall Test Hymenopt Venom Allergy Position Pap Subcomm Insect Venom Allergy Eur Acad Allergol Clin Immunol Allergy. 51(4):216–25.

132.    Biló BM, Rueff F, Mosbech H, Bonifazi F, Oude-Elberink JNG, on Insect Venom Hypersensitivity. Diagnosis of Hymenoptera venom allergy. Allergy. 2005;60(11):1339–49.

133.    Simons FER, Ardusso LR, Bilò MB, Cardona V, Ebisawa M, El-Gamal YM, et al. International consensus on (ICON) anaphylaxis. World Allergy Organ J. 2014;7:9.

134.    Muller U, Helbling A, Berchtold E. Immunotherapy with honeybee venom and yellow jacket venom is different regarding efficacy and safety. J Allergy Clin Immunol. 1992;89:529–35.

135.    I ASW, Augusto L, Fonseca M, Eduardo C, Galvão S, Iii JK, et al. Systematic review Specific immunotherapy using Hymenoptera venom : systematic review. 2010;128(1):30–7.

136.    Przybilla B, Ruëff F. Hymenoptera venom allergy. J Dtsch Dermatol Ges J Ger Soc Dermatol JDDG. 2010;8(Band 7):114–27; quiz 128–30.

137.    Olano D, Alvarez-Twose I, Vega A, Orfao A, Escribano L. Venom immunotherapy in patients with mastocytosis and hymenoptera venom anaphylaxis. Immunotherapy. 2011;3:637–51.

138.    Cox L, Nelson H, Lockey R, Calabria C, Chacko T, Finegold I, et al. Allergen immunotherapy: A practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):S1–55.

139.    AI T, Arroabarren E, Echechipı´a S. Three years of specific immunotherapy may be sufficient in house dust mite respiratory allergy. J Allergy Clin Immunol. 2011;

140.    Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O’Brien F, Noble W, et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med. 1999;341(7):468–75.

141.    Naclerio RM, Proud D, Moylan B, Balcer S, Freidhoff L, Kagey-Sobotka A, et al. A double-blind study of the discontinuation of ragweed immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1997;100(3):293–300.

142.    Cox L, Cohn JR. Duration of allergen immunotherapy in respiratory allergy: when is enough, enough? Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2007;98(5):416–26.

143.    Durham SR, Emminger W, Kapp A, De Monchy JGR, Rak S, Scadding GK, et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: Confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):717–25.e5.

144.    James LK, Shamji MH, Walker SM, Wilson DR, Wachholz P a., Francis JN, et al. Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):509–16.e5.

145.    Marogna M, Spadolini I, Massolo A, GW C, Passalacqua G. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy according to its duration: a 15-year prospective study. J Allergy Clin Immunol. 2010;

146.    Gordon BR. The Allergic March: Can We Prevent Allergies and Asthma? Otolaryngol Clin North Am. 2011;44(3):765–77.

147.    Spergel JM. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2010 Aug;105(2):99–106; quiz 107–9, 117.

148.    Pyun BY. Natural history and risk factors of atopic dermatitis in children. Allergy Asthma Immunol Res. 2015 Mar;7(2):101–5.

149.    Scheinmann P, Pham Thi N, Karila C, de Blic J. [Allergic march in children, from rhinitis to asthma: management, indication of immunotherapy]. Arch Pédiatrie Organe Off Sociéte Fr Pédiatrie. 2012 Mar;19(3):330–4.

150.    Hansel TT, Johnston SL, Openshaw PJ. Microbes and mucosal immune responses in asthma. Lancet. 2013 Mar;381(9869):861–73.

151.    Guerra S, Sherrill DL, Baldacci S, Carrozzi L, Pistelli F, Di Pede F, et al. Rhinitis is an independent risk factor for developing cough apart from colds among adults. Allergy. 2005;60(3):343–9.

152.    Lombardi C, Passalacqua G, Gargioni S. The natural history of respiratory allergy: a follow-up study of 99 patients up to 10 years. Respir Med. 2001:12.

153.    Leynaert B, Neukirch C, Kony S. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2004:93.

154.    Shaaban R, Zureik M, Soussan D. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study. Lancet. 2008:1057.

155.    Cruz AA, Popov T, Pawankar R, Annesi-Maesano I, Fokkens W, Kemp J, et al. Common characteristics of upper and lower airways in rhinitis and asthma: ARIA update, in collaboration with GA(2)LEN. Allergy. 2007;62 Suppl 8:1–41.

156.    RG T, UY R, BM K, Kang B. Bronchial sensitivity to methacholine in current and former asthmatic and allergic rhinitis patients and control subjects. J Allergy Clin Immunol197556429–442.

157.    Marogna M, Massolo A, Berra D, Zanon P, Chiodini E, Canonica GW, et al. The type of sensitizing allergen can affect the evolution of respiratory allergy. Allergy. 2006;61(10):1209–15.

158.    Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma in children–a 14-year study. Pediatrics. 1968;42(5):793–802.

159.    Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S, Ferdousi H a, Halken S, Høst  a. Five-year follow-up on the PAT study: Specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 61:855–9.

160.    Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi H a., Halken S, Hø st  a., et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-Year follow-up on the PAT study. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2007;62(8):943–8.

161.    Polosa R, F LG, Mangano. G et al.Effect of immunotherapy on asthma progression, BHR and sputum eosinophils in allergic rhinitis. Allergy. 1224;59.

162.    Polosa R, Al-Delaimy WK, Russo C, Piccillo G, Sarva M. Greater risk of incident asthma cases in adults with allergic rhinitis and effect of allergen immunotherapy: a retrospective cohort study. Respir Res 6. 153(2005).

163.    Novembre E, Galli E, Landi F. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:851–7.

164.    Marogna M, Tomassetti D, Bernasconi A, Colombo F, Massolo A, Businco ADR, et al. Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2008;101(2):206–11.

165.    Lemoli E, Piconi S, Fusi  a., Borgonovo L, Borelli M, Trabattoni D. Immunological effects of omalizumab in chronic urticaria: A case report. J Investig Allergol Clin Immunol. 2010;20(3):252–4.

166.    Position paper: immunotherapy.EAACI.Allergy , . 1993;48(14 Suppl.):7–35.

167.    Muraro  a., Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, Fernández Rivas M, et al. Anaphylaxis: Guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2014;69:1026–45.

168.    Simons FER, Ardusso LRF, Dimov V, Ebisawa M, El-Gamal YM, Lockey RF, et al. World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines: 2013 update of the evidence base. Int Arch Allergy Immunol. 2013;162(3):193–204.

169.    Dunsky EH, Goldstein MF, Dvorin DJ, Belecanech G a. Anaphylaxis to sublingual immunotherapy. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2006;61:1235.

170.    Antico A, Pagani M, Crema A. Anaphylaxis by latex sublingual immunotherapy. Allergy. 2006;61(10):1236–7.

171.    Eifan AO, Keles S, Bahceciler NN, Barlan IB. Anaphylaxis to multiple pollen allergen sublingual immunotherapy. Allergy. 2007;62(5):567–8.

172.    Blazowski L. Anaphylactic shock because of sublingual immunotherapy overdose during third year of maintenance dose. Allergy. 2008;63(3):374.

173.    De Groot H, Bijl A. Anaphylactic reaction after the first dose of sublingual immunotherapy with grass pollen tablet. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2009;64:963–4.

174.    Brown TC, Tankersley MS. The sting of the honeybee: an allergic perspective. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2011;107(6):463–70; quiz 471.

175.    Goldberg A, Yogev A, Confino-Cohen R. Three days rush venom immunotherapy in bee allergy: safe, inexpensive and instantaneously effective. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(1):90–8.

176.    Bilò MB, Cinti B, Brianzoni MF, Braschi MC, Bonifazi M, Antonicelli L. Honeybee venom immunotherapy: a comparative study using purified and nonpurified aqueous extracts in patients with normal Basal serum tryptase concentrations. J Allergy. 2012;2012:869243.

177.    DB G, Moffitt J, RA N. Stinging insect hypersensitivity: a practice parameter update 2011. J Allergy Clin Immunol 127. 2011;852:1–23.

178.    Müller U, Hari Y, Berchtold E. Premedication with antihistamines may enhance efficacy of specific-allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:81–6.

179.    Milwaukee WI. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis and Treatment of Allergic Disorders, . American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI), USA . 2001;1996–2001.

180.    PW S, VH G, JF S, Belozeroff V, DR G, SL L, et al. The burden of adult asthma in the United States: evidence from the Medical Expenditure Panel Survey. J Allergy Clin Immunol Am Lung Assoc Epidemiol Stat Unit Res Program Serv Div Trends Asthma Morb. 2011;127:363–9.

181.    American Lung Association, Epidemiology and Statistics Unit, Research and Program Services Division. Trends Asthma Morb Mortal Febr. 2010;

182.    ME  van_den_Akker-van_Marle, Bruil J, Allergy U. Detmar SB.Evaluation of cost of disease: Assessing the burden to society of asthma. In: in children in the European. 2005. p. 60–2.

183.    Ariano R, Berto P, Tracci D, Incorvaia C, Frati F. Pharmacoeconomics of allergen immunotherapy compared with symptomatic drug treatment in patients with allergic rhinitis and asthma. Allergy Asthma Proc. 2006;27:159–63.

184.    CS H, Cox L, Lang D. Allergy immunotherapy among Medicaid-enrolled children with allergic rhinitis: patterns of care, resource use, and costs. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:227–32.

185.    CS H, Cox L, Lang D. Allergen immunotherapy and health care cost benefits for children with allergic rhinitis: a large-scale, retrospective, matched cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104:79–85.

186.    Hankin CS, Cox L, Bronstone A, Wang Z. Allergy immunotherapy: Reduced health care costs in adults and children with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2013 Apr;131(4):1084–91.

187.    Bussmann C, Böckenhoff A, Henke H, Werfel T, Novak N. Does allergen-specific immunotherapy represent a therapeutic option for patients with atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol. 2006 Dec;118(6):1292–8.

188.    Werfel T, Breuer K, Ruéff F, Przybilla B, Worm M, Grewe M, et al. Usefulness of specific immunotherapy in patients with atopic dermatitis and allergic sensitization to house dust mites: a multi-centre, randomized, dose-response study. Allergy. 2006 Feb;61(2):202–5.

189.    Leynadier F, Herman D, Vervloet D, Andre C. Specific immunotherapy with a standardized latex extract versus placebo in allergic healthcare workers. J Allergy Clin Immunol. 2000 Sep;106(3):585–90.

190.    Sastre J, Fernández-Nieto M, Rico P, Martín S, Barber D, Cuesta J, et al. Specific immunotherapy with a standardized latex extract in allergic workers: a double-blind, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol. 2003 May;111(5):985–94.

191.    AI T, Anda M. Bonifazi F et al. Specific immunotherapy with standardized latex extract versus placebo in latex-allergic patients. Int Arch Allergy Immunol. 2006;141:369–76.

192.    Buyukozturk S, Gelincik A, Ozşeker F, Colakoğlu B, Dal M. Latex sublingual immunotherapy: can its safety be predicted? Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2010 Apr;104(4):339–42.

193.    Gastaminza G, Algorta J, Uriel O, Audicana MT, Fernandez E, Sanz ML, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of sublingual immunotherapy in natural rubber latex allergic patients. Trials. 2011 Aug 9;12:191.

194.    Bernardini R, Campodonico P, Burastero S, Azzari C, Novembre E, Pucci N, et al. Sublingual immunotherapy with a latex extract in paediatric patients: a double-blind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2006 Aug;22(8):1515–22.

195.    Nettis E, Delle Donne P, Di Leo E, Fantini P, Passalacqua G, Bernardini R, et al. Latex immunotherapy: state of the art. Ann Allergy Asthma Immunol Off Publ Am Coll Allergy Asthma Immunol. 2012 Sep;109(3):160–5.

196.    Kim EH, Burks W. Oral and Sublingual Immunotherapy. 2014;48–57.

197.    AW O, De_Schryver S, Mill J, Mill C, Dery A, Ben-Shoshan M. Diagnosis and management of food allergies: new and emerging options: a systematic review. J Asthma Allergy. 2014;7:141–64.

198.    Pajno GB, Cox L, Caminiti L, Ramistella V, Crisafulli G. Oral Immunotherapy for Treatment of Immunoglobulin E-Mediated Food Allergy: The Transition to Clinical Practice. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2014 Jun 1;27(2):42–50.

199.    Marth K, Focke-Tejkl M, Lupinek C, Valenta R, Niederberger V. Allergen Peptides, Recombinant Allergens and Hypoallergens for Allergen-Specific Immunotherapy. Curr Treat Options Allergy 2014. 1:91–106.

200.    Creticos PS. Advances in synthetic peptide immuno-regulatory epitopes. World Allergy Organ J. 2014;7(1):30.

201.    Stokes J, Casale T. Novel Approaches of Immunotherapy. Curr Treat Options Allergy. 2014;1 SRC  - GoogleScholar:58–67.

202.    Casale TB, Stokes JR. Immunomodulators for allergic respiratory disorders. J Allergy Clin Immunol. 2008 Feb;121(2):288–96; quiz 297.

203.    Kopp MV. Role of immunmodulators in allergen-specific immunotherapy. Allergy. 2011 Jun;66(6):792–7.

204.    Jutel M, Van de Veen W, Agache I, Azkur KA, Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and novel ways for vaccine development. Allergol Int Off J Jpn Soc Allergol. 2013 Dec;62(4):425–33.

205.    Pfaar O, Cazan D, Klimek L, Larenas-Linnemann D, Calderon MA. Adjuvants for immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;12(6):648–57.

206.    Darveaux J, Busse WW. Biologics in asthma-the next step toward personalized treatment. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015 Apr;3(2):152–60.

207.    Larche M. Update on the current status of peptide immunotherapy (JACI ; 2007;119 SRC -:906–9.

208.    Senti G, Crameri R, Kuster D, Johansen P, Martinez-Gomez JM, Graf N, et al. Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after only 3 injections. J Allergy Clin Immunol. 2012 May;129(5):1290–6.

209.    Senti G, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. World Allergy Organ J. 2015;8(1):9.

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Ιωάννης Δ. Παρασκευόπουλος,

Αρχίατρος, Αλλεργιολόγος

Δντης τμήματος Αλλεργιολογίας & Κλινικής Ανοσολογίας,

401 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Αθηνών,

 Λεωφόρος Μεσογείων 138 και Κατεχάκη, Τ.Κ. 115 25

e-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.