Εκτύπωση

Η ηωσινοφιλία στην καθημερινή πράξη



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 2)
Σελίδες 198-206





 

Dr. Δημήτρης Μήτσιας MD, PhD1

1Αλλεργιολόγος Παίδων και Ενηλίκων

Επιστημονικός Συνεργάτης, Αλλεργιολογική Μονάδα

 

 

Περίληψη

Η εύρεση αυξημένου αριθμού ηωσινοφίλων στον ορό των ασθενών, αποτελεί πρόκληση για τον ιατρό καθώς μπορεί να αποδωθεί σε διαφορετικές παθήσεις που άπτονται πολλών, ετερογενών ειδικοτήτων. Στην παρούσα ανασκόπηση, δίνονται οι ορισμοί που σχετίζονται με την ηωσινοφιλία και ταξινομούνται οι σχετικές νόσοι σύμφωνα με τις τελευταίες ομοφωνίες. Κυρίως δε, προσεγγίζονται με τρόπο ώστε, τόσο ο ειδικός όσο και ο μη ειδικός ιατρός, να βοηθηθεί στην απαραίτητη αιτιολογική διάγνωση. Τέλος, δίνονται κατευθύνσεις ειδικής θεραπευτικής αντιμετώπισης.

Λέξεις κλειδιά: Υπερηωσινοφιλία, υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο, ατοπία, παρασίτωση, οικογενής ηωσινοφιλία, πρωτοπαθής ηωσινοφιλία, αντιδραστική ηωσινοφιλία

Summary

Eosinophilia in everyday clinical practice

The finding of increased eosinophils in the peripheral blood is quite common, however a challenge for the physician since it can be attributed to a variety of medical conditions that span many sub-specialties. In the present review, we present the terminology and classification according to the most recent consensus. Most important, we present an approach to aid both the expert and non-expert physician to reach a causal diagnosis. Finally, we delineate the main axes of therapeutic interventions.

Keywords: Hypereosinophilia, Hypereosinophilic syndrome, atopy, parasitosis, familial eosinophilia, primary eosinophilia, reactive eosinophilia

Κυρίως Άρθρο

1. Εισαγωγή

Οι παθήσεις που χαρακτηρίζονται από αύξηση των ηωσινοφίλων είναι ποικίλες, ετερογενείς μεταξύ τους και αποτελούν αντικείμενο πολλών διαφορετικών ειδικοτήτων όπως η παθολογία, η παιδιατρική, η αιματολογία, η ρευματολογία, η αλλεργιολογία, η γαστρεντερολογία κ.ά.Τα τελευταία χρόνια έχουν δημοσιευθεί πολλές διαφορετικές ταξινομήσεις, κάτι που έχει συμβάλλει σε σύγχιση σχετικά με ορισμούς και κριτήρια διάγνωσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αλληλοεπικάλυψη είναι σημαντική αλλά δεν έχει διαμορφωθεί μια παγκόσμια κοινά αποδεκτή ομοφωνία. Εξάλλου, η συνεχής έρευνα στον τομέα έχει οδηγήσει στην αναγνώριση αρκετών νέων μοριακών και ανοσολογικών μηχανισμών που βοηθούν στην καλύτερη ταξινόμηση και κατανόηση των παθήσεων αυτών.   

2. Φυσιολογία ηωσινοφίλων

Το ανώτερο όριο αριθμού ηωσινοφίλων στην περιφέρεια είναι 350-500 κύτταρα/mm3 ή, σε ποσοστό, περίπου 3-5% αναλόγως του συνόλου των λευκών.Υπό φυσιολογικές συνθήκες, τα όρια αυτά ρυθμίζονται στενά υπό την επίδραση δικτύου κυτταροκινών όπως οι IL-3, IL-5 καιGM-CSF, κύριοι παραγωγοί των οποίων είναι τα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα, μαστοκύτταρα και κύτταρα του στρώματος. Όπως όλα τα κύτταρα της λευκής σειράς, τα ηωσινόφιλα προέρχονται από πρόδρομα CD34+ αιμοποιητικά κύτταρα και οι παραπάνω κυτταροκίνεςρυθμίζουν όχι μόνο ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό αλλά και την ενεργοποίησή τους. Αυτή συνίσταται στημετανάστευση σε ιστούς/όργανα όπου φυσιολογικά μπορεί να μην ανευρίσκονται και την παραγωγή βιολογικά δραστικών μορίων όπως η ηωσινοφιλική υπεροξειδάση (ΕΡΟ), η ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη (ECP) καιη μείζων βασική πρωτεΐνη (ΜΒΡ). Τα αυξημένα/ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα, σε ένα πρώτο στάδιο επηρεάζουν το μικροπεριβάλλον και την ομοιόσταση του οργάνου, αν όμως εμμένουν επέρχονται σημαντικές δομικές αλλαγές όπως ίνωση ή/και θρόμβωση και σοβαρή οργανική βλάβη. Στο μυελό των οστών τα ηωσινόφιλα ανέρχονται σε 1-6% και φυσιολογικά βρίσκονται (σε αριθμούς όχι καθορισμένους και κοινά αποδεκτούς) στα δευτερογενή λεμφικά όργανα (σπλήνα και λεμφαδένες), το θύμο και το γαστρεντερικό βλεννογόνο από το στομάχι μέχρι το παχύ έντερο. Στα υπόλοιπα όργανα φυσιολογικά δεν υπάρχουν ηωσινόφιλα και δεν ανιχνεύονται οι ηωσινοφιλικές πρωτεΐνες.

3. Ορισμοί

Ως ηωσινοφιλία καλείται η αύξηση των ηωσινοφίλων στην περιφέρεια σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή πάνω από το όριο των 500 κυττάρων/mm3. Αυτή χαρακτηρίζεται ωςήπια (500-1,500κύτταρα/mm3), μέτρια ή εκσεσημασμένη (1,500-5,000 κύτταρα/mm3) και βαρειά ή μαζική (>5,000κύτταρα/mm3). 

Ως υπερηωσινοφιλία (HE) ορίζεται:

1. η ανίχνευση στο αίμα>1,500 κύτταρων/mm3(δηλαδή μέτρια ή βαρειά ηωσινοφιλία) σε δύο χρονικές περιπτώσεις απέχουσες τουλάχιστον 1 μήνα μεταξύ τους (περιφερική υπερηωσινοφιλία). Επίσης,

2. η ανίχνευση μη φυσιολογικού αριθμού ηωσινοφίλων (ή ενεργότητα αυτών) σεοποιοδήποτε όργανο (ιστική υπερηωσινοφιλία). Σε αυτήν την περίπτωση, τα κριτήρια δεν είναι σαφώς ορισμένα και αφήνεται στην κρίση του ιατρού ο οποίος αξιολογεί ποιοτικά και ημιποσοτικά χαρακτηριστικά της βιοψίας. Ειδικά για το μυελό των οστών τα ηωσινόφιλα πρέπει να είναι >20% των εμπύρηνων κυττάρων.

Τρία πολύ σημαντικά στοιχεία/εξαιρέσεις:πρώτον, στην περίπτωση περιφερικής υπερηωσινοφιλίας, αν κατά την παρουσίαση του ασθενούς προκύπτει οργανική βλάβη που αποδίδεται στα ηωσινόφιλα, το κριτήριο του χρονικού διαστήματος μηνός δεν απαιτείται ώστε να μην εμποδιστεί η έγκαιρη έναρξη αγωγής. Δεύτερον, στην περίπτωση ιστικής υπερηωσινοφιλίας, η ανίχνευση προϊόντων ηωσινοφίλων (π.χ. θετικές ειδικές χρώσεις για ΕΡΟ, ECPή MBP) αρκεί για να στοιχειοθετηθεί υπερηωσινοφιλία ακόμα και επί μη εύρεσης μεγάλου αριθμού ηωσινοφίλων. Τρίτον, μπορεί να υπάρχει ιστική ηωσινοφιλία χωρίς αντίστοιχη περιφερική  – συνήθως, ωστόσο, αναδεικνύεται τουλάχιστον ήπια ηωσινοφιλία (δηλαδή >500κύτταρα/mm3). 

Ως υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) ορίζεται κάθε περίπτωση περιφερικής υπερηωσινοφιλίας συν οργανική βλάβη/δυσλειτουργία ενός ή περισσοτέρων οργάνων που αποδίδεται στην παρουσία ηωσινοφίλων.

Όπως και στην προηγούμενη περίπτωση, ενδείξεις επικείμενης σοβαρής οργανικής βλάβης, αίρει την ανάγκη δύο διαδοχικών μετρήσεων. Η οργανική βλάβη/δυσλειτουργία στοιχειοθετείται από θετική βιοψία (με κριτήρια ως άνω) συν στοιχεία ίνωσης (πνεύμονα, καρδιάς, δέρματος, γαστρεντερικού κ.ά) ή θρόμβωσης (με ή χωρίς θρομβοεμβολισμό) ή δερματικών βλαβών (π.χ. οίδημα, εξελκώσεις, κνησμός, έκζεμα) ή κεντρικής/περιφερικής νευροπάθειας. Σπανιότερα προσβαλλόμενα όργανα είναι οι νεφροί, το ήπαρ, το πάγκρεας κ.ά.

Τέλος, υπάρχουν οι οργανο-ειδικές νόσοι σχετιζόμενες με ηωσινόφιλα μια εκτενής λίστα νόσων στις οποίες πάσχει μόνο ένα όργανο και στις οποίες ανιχνεύονται ηωσινόφιλα. Αυτές δε χαρακτηρίζονται ως υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο επειδή η οργανική βλάβη/δυσλειτουργία δεν αποδίδεται κατά κύριο λόγο στην παρουσία ηωσινοφίλων.

4. Από τους ορισμούς στη διάγνωση

Από τα παραπάνω είναι σαφές ότι οι όροι υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο και υπερηωσινοφιλία διαφέρουν μόνο στο κατά πόσον υπάρχει ή δεν υπάρχει, αντίστοιχα, οργανική προσβολή. Είναι εξαιρετικά χρήσιμο να ορίζονται με σαφήνεια, ωστόσο δε βοηθάνε ιδιαίτερα στη διαγνωστική προσπέλαση.

Αντίθετα, η αύξηση των ηωσινοφίλων, τόσο για λόγους κατανόησης όσο και για την περαιτέρω διαγνωστική καθοδήγηση, είναι εξαιρετικά χρήσιμο να διαχωριστεί σε αντιδραστική ή σε κλωνική. Και στις δύο περιπτώσεις υπάρχει εκτενής λίστα διαγνώσεων που προκαλούν αυτήν την υπεραντιδραστική ή κλωνική υπερηωσινοφιλία και προκειμένου ο ιατρός να φτάσει στην ορθή διάγνωση χρειάζεται εκτενής και χρονοβόρος πολλές φορές εργαστηριακός έλεγχος. Είναι πολύ σημαντικό επομένως οι όροι υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο και υπερηωσινοφιλία να θεωρούνται παροδικοί όροι εργασίας, μέχρι να γίνει η ορθή ταξινόμηση του ασθενούς σε κάποια από τις αντιδραστικές ή κλωνικές νόσους.

4.1 Αντιδραστική (δευτεροπαθής) υπερηωσινοφιλία

Το πρώτο διαγνωστικό βήμα είναι αυτό της ανίχνευσηςπιθανού αιτίου αντιδραστικής υπερηωσινοφιλίας. Αυτά είναι ποικίλα,αφορούν σε  πολλές νοσολογικές οντότητες και κοινός παράγοντας είναι η αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών από τις οποίες εξαρτάται η ομοιόσταση των ηωσινοφίλων, δηλαδή IL-3,GM-CSFκαι κυρίως IL-5. Δεν είναι δηλαδή προϊόντα ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού ενός αρχικού κυττάρου. Μπορεί να είναι παροδική, επεισοδιακή ή επίμονη. Μεγάλος αριθμός κλινικά εμφανών ή και υποκλινικών ιώσεων μπορεί να εμφανιστούν ως ηωσινοφιλία, στις περισσότερες περιπτώσεις παροδική. Για αυτόν το λόγο, και επί μη εμφανούς ή επείγουσας οργανικής βλάβης, χρειάζεται επανάληψη της μέτρησης μετά από ένα μήνα – αν αυτή επιμένει τότε κρίνεται αναγκαία η περαιτέρω εργαστηριακή διερεύνηση. Τα πιο συχνά αίτια επίμονης ηωσινοφιλίας είναι οι παρασιτώσεις, οι ατοπικές/αλλεργικές νόσοι, αντιδράσεις σε φάρμακα καθώς και ορισμένες αυτοάνοσες νόσοι.

Παρασιτώσεις

Η συχνότητα των παρασιτικών λοιμώξεων τείνει τα τελευταία χρόνια να αυξηθεί και αποτελεί από τα πιο συχνά αίτια ασυμπτωματικής υπερηωσινοφιλίας. Ταξίδια σε ενδημικές περιοχές, πόση νερού μη ελεγμένου, βρώση ωμών λαχανικών και κρεάτων, συχνές επαφές με ζώα-ενδιάμεσους ξενιστές κ.ά. αποτελούν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου. Εξαιτίας της πολύ ιδιαίτερης αλληλεπίδρασης που έχει αναπτυχθεί μεταξύ των παρασίτων και του ανοσοποιητικού συστήματος, οι ελμινθιάσεις τις περισσότερες φορές δεν προκαλούν ιδιαίτερη νοσηρότητα. Η καθ’υπεροχήν Th2 αντιδραστικότητα ευνοεί την παραγωγή ηωσινοφίλων ο ρόλος των οποίων στην αντιμετώπιση των παρασίτων δεν είναι απόλυτα χαρακτηρισμένος. Σε κάθε περίπτωση, τα ηωσινόφιλα αυξάνουν στην περιφέρεια κατά την αιματική φάση του κύκλου ζωής των παρασίτων ενώ μειώνονται όταν αυτά περιχαρακώνονται στους ιστούς (π.χ. πνεύμονες, έντερο κ.λπ.).

Αυτός ο κύκλος ζωής αποτελεί και το κύριο πρόβλημα στη διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών. Οι μικροσκοπικές και παρασιτολογικές εξετάσεις κοπράνων αποσκοπούν στην εύρεση μορφών πουδεν εμφανίζονται με σταθερό ρυθμό και επομένως η ευαισθησία της εξέτασης είναι πάρα πολύ μικρή. Απαιτούνται τουλάχιστον τρεις (όσο περισσότερες τόσο καλύτερα) σε διαφορετικές χρονικές στιγμές προκειμένου να αυξηθεί η πιθανότητα θετικής διάγνωσης. Επί κλινικής υποψίας, ο ορολογικός έλεγχος (ανίχνευση αντισωμάτων για εχινόκοκκο, τοξόκαρα, σχιστόσωμα, strongyloidesκ.λπ.) είναι ιδιαίτερα χρήσιμος. Οντολογικά, παράσιτα όπως η ασκαρίδα, τα ακάρεα της οικιακής σκόνης, η κατσαρίδα και το παράσιτο των ψαριών anisakis(προκαλεί τροφικές αλλεργικές εκδηλώσεις και στους ανθρώπους) είναι παρόμοια και μοιράζονται αντιγονικούς επιτόπους. Θετικά, λοιπόν, δερματικά τεστ νυγμού στα τελευταία αποτελούν έμμεσους δείκτες παρασίτωσης. Επιπλέον έλεγχος με ακτινογραφία ή CTθώρακα, CTή U/Sκοιλίας,ΗΚΓ ή U/Sκαρδιάς καθορίζεται ανάλογα με τα συμπτώματα, το ιστορικό έκθεσης κ.λπ.

Ατοπία/Αλλεργικές νόσοι

Η ατοπική δερματίτιδα και, κυρίως, η αλλεργική ρινίτιδα και το αλλεργικό άσθμα αποτελούν το συχνότερο αίτιο ηωσινοφιλίας – κατά κανόνα ήπιας (δηλαδή <1,500 κύτταρα/mm3). Το ιστορικό ατοπικής δερματίτιδας, ενδεχομένων τροφικών αλλεργιών και το οικογενειακό ιστορικό σε συνδιασμό με αλλεργιολογικό έλεγχο (δερματικές δοκιμασίες και ανίχνευση ειδικών IgEστον ορό με RAST/CAP) βοηθάνε σημαντικά στη διάγνωση ειδικά στην πρώτη παιδική ηλικία όπου η συμπτωματολογία δεν είναι απόλυτα ξεκάθαρο αν οφείλεται σε αμιγώς μεταλοιμώδες στοιχείο ή αν συνυπάρχει αλλεργικό υπόστρωμα. Ωστόσο, ο πολύ μεγάλος επιπολασμός των νόσων αυτών σε συνδιασμό με την ήπια ηωσινοφιλία που προκαλούν, καθιστούν αναγκαία τη συνέχιση της διαγνωστικής προσπέλασης σε περίπτωση υπερηωσινοφιλίας καθώς είναι πιθανό να υποκρύπτεται και άλλη νόσος.

Αντιδράσεις σε φάρμακα

Η λήψη ουσιαστικά οποιουδήποτε σκευάσματος φαρμακευτικού, ομοιοπαθητικού ή συμπληρώματος διατροφήςμπορεί να προκαλέσειηωσινοφιλία που σε πολλές περιπτώσεις είναι ασυμπτωματική όπως για παράδειγμα μετά από λήψη β-λακταμικών αντιβιοτικών ή συμπληρωμάτων διατροφής.

Σε λίγες περιπτώσεις, τα συμπτώματα μπορεί να αφορούν σε ένα όργανο στόχο (οργανοειδική) όπως για παράδειγμα νεφρίτιδα από β-λακταμικά, αγγειΐτιδα από τετρακυκλίνες και αλλοπουρινόλη, πνευμονίτιδα από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και μπλεομυκίνη, μυοκαρδίτιδα από ρανιτιδίνη και άλλα πολλά.

Σε περίπτωση συστηματικών συμπτωμάτων ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται το σύνδρομο DRESS(Drug-RelatedEosinophiliawithSystemicSymptoms) που έχει ως κυριότερα αίτια τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, τις σουλφοναμίδες και την αλλοπουρινόλη. Εκδηλώνεται με δερματικό, κυρίως καθολικό και εξέρυθρο, εξάνθημα, πυρετό, περιφερική υπερηωσινοφιλία, αναιμία και λευκοκυττάρωση και προσβολή οργάνων όπως το ήπαρ (αύξηση τρανσαμινασών). Αυτά τα ευρήματα μπορεί να μην εμφανίζονται όλα μαζί, αλλά χρονικά να διαδέχεται το ένα το άλλο και επομένως η κλινική υποψία και η αιτιακή συσχέτιση είναι πολλές φορές δύσκολο να γίνει. Παράλληλα η λήψη του ενοχοποιούμενου φαρμάκου μπορεί να έχει προηγηθεί μερικές εβδομάδες μέχρι και μήνες και επομένως μόνο η λήψη ακριβούς φαρμακευτικού ιστορικού μπορεί να οδηγήσει στη σωστή διάγνωση. Ο μηχανισμός επαγωγής του DRESSδεν είναι γνωστός, πιθανόν η αναζωπύρωση ιών όπως ο HHV-6να παίζει σημαντικό ρόλο.

Αυτοάνοσες νόσοι

Οι κύριες αυτοάνοσες νόσοι που χαρακτηρίζονται από ηωσινοφιλία είναι οι αγγειΐτιδα Wegenerκαι το σύνδρομο (αγγειΐτιδα) Churg-Strauss. Η αύξηση των ηωσινοφίλων οφείλεται σεαυξημένες ποσότητες κυτταροκινών που παράγονται στα πλαίσια της γενικότερης διέγερσης του ανοσοποιητικού. Συνήθως δεν είναι ασυμπτωματικές και η ηωσινοφιλία ανευρίσκεται στα πλαίσια της διάγνωσης της νόσου η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό, συστηματικά συμπτώματα όπως αρθραλγίες και καταβολή, συνήθως πνευμονικά και νεφρικά ευρήματα. Εργαστηριακά εκτός των συνηθισμένων ανοσολογικών εξετάσεων, τα αντισώματα έναντι κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλωνc-ANCAκαι p-ANCAείναιιδιαίτερα βοηθητικά στη διάγνωση. Το σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας είναι εξαιρετικά σπάνιο καιχαρακτηρίζεται από δερματικές και νευρολογικές εκδηλώσεις – η επιδημική του μορφή σχετίζεται με την έκθεση σε L-τρυπτοφάνη. Άλλες αυτοάνοσες νόσοι όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, το σύνδρομο Sjogren’sκ.ά. μπορεί σπάνια σε κάποια φάση της χρόνιας πορείας τους να συνοδεύονται από ηωσινοφιλία.

Οργανοειδικές νόσοι που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία

Οι προηγούμενες κατηγορίες είναι συστηματικές νόσοι καθώς τα συμπτώματα αφορούν σε περισσότερα από ένα συστήματα. Αντιδραστική περιφερική υπερηωσινοφιλία, όμως, σε άλλοτε άλλο βαθμό μπορεί να παρατηρηθεί και σε οργανοειδικές νόσους. Τονίζεται ότι η διάγνωσή τους προϋποθέτει τον αποκλεισμό συστηματικής νόσου στα πλαίσια της οποίας υπάρχει η συγκεκριμένη οργανική προσβολή.

Η συχνότερη ομάδα είναι οι ηωσινοφιλικές νόσοι του γαστρεντερικούμε τη μορφή της ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας και της ηωσινοφιλικής γαστρεντερίτιδας ή κολίτιδας. Πρόκειται για νόσους που τα τελευταία χρόνια αυξάνουν θεαματικά σε συχνότητα στα πλαίσια της γενικότερης αύξησης των αλλεργικών νοσημάτων. Η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα εκδηλώνεται, ανάλογα με την ηλικία και τη διάρκεια της νόσου, με απλή αποστροφή σε συγκεκριμένες τροφές, αναγωγές, καύσος και άλγος στην κατάποση, δυσκαταποσία ή/και ενσφήνωση τροφής. Η διάγνωση είναι κλινικοεργαστηριακή και κεντρικό ρόλο παίζει η βιοψία η οποία αναδεικνύει ηωσινοφιλική διήθηση σε όλο το μήκος του οισοφάγου (υπενθυμίζεται ότι ο οισοφάγος στερείται φυσιολογικά ηωσινοφίλων), ενεργοποίηση αυτών με αποκοκκίωσή και σχηματισμό αποστηματίων. Υποστηρικτικά και για την επιλογή της κατάλληλης αγωγής γίνεται εκτενής αλλεργιολογικός έλεγχος ο οποίος αποσκοπεί στην αναγνώριση υπεύθυνων τροφών και την απομάκρυνσή τους από τη δίαιτα του ασθενούς.

Η ηωσινοφιλική γαστρεντερίτιδα/κολίτιδα είναι σπανιότερη αλλά και αυτή χαρακτηρίζεται από παρουσία αυξημένου αριθμού ενεργοποιημένων ηωσινοφίλων στις βιοψίες. Εδώ, η θέση όπου διηθούν τα ηωσινόφιλα καθορίζει εν πολλοίς και τα συμπτώματα καθώς αν είναι βλεννογονική υπάρχουν κυρίως διάρροιες και αίμα στα κόπρανα, αν είναι στον μυικό χιτώνα κοιλιακό άλγος και μετεωρισμός ενώ υποπεριτοναϊκή προσβολή χαρακτηρίζεται πολλές φορές από ασκήτη. Το επίπεδο προσβολής καθορίζει και την παρουσία ηωσινοφίλων στην περιφέρεια η οποία είναι μεγαλύτερη όσο πιο «βαθειά» αυτά βρίσκονται στη βιοψία. Συνήθως η υπερηωσινοφιλία είναι ήπια, λιγότερες φορές μέτρια και σπάνια υψηλή.

Τέλος, ηωσινοφιλία παρατηρείται και στην κοιλιοκάκη και επομένως έλεγχος με αντισώματα IgAκαι IgGέναντι τρανσγλουταμινάσης και IgAέναντι ενδομυσίου κρίνεται απαραίτητος καθώς η συμπτωματολογία μπορεί να είναι ιδιαίτερα αμβληχρή.

Άλλες οργανοειδικές νόσοι που εκδηλώνονται με υπερηωσινοφιλία είναι οι ηωσινοφιλικές πνευμονίες και η αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλωση οπότε απαραίτητα είναι η σπιρομέτρηση, η CTθώρακα, και ορολογικός/αλλεργιολογικός έλεγχος για ασπεργίλωση. Σπανιότερες νόσοι είναι ηηωσινοφιλική περιτοναΐτιδα (χαρακτηριστική δερματική προσβολή), η ηωσινοφιλική μυοκαρδίτιδα, η ηωσινοφιλική μηνιγγίτιδα και οι προαναφερθείσες διάμεσες νεφρίτιδες (κύριο αίτιο τα φάρμακα).

4.2.     Κλωνική (πρωτοπαθής) υπερηωσινοφιλία

Στην κατά ΠΟΥ ταξινόμηση των μυελοειδών νεοπλασιών που δημοσιεύτηκε το 2008, η «Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, που δεν οφείλεται σε άλλο νεόπλασμα» προϋπήρχε και είναι μία από τις οκτώ υποκατηγορίες των μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων. Επιπλέον όμως, και ως αποτέλεσμα και αναγνώριση της διαρκούς ανακάλυψης νέων μοριακών μηχανισμών που οδηγούν σε κλωνική υπερηωσινοφιλία,δημιουργήθηκεμία νέα κατηγορία, αυτή των «Μυελοειδών και λεμφοειδών νεοπλασμάτων με συνοδό ηωσινοφιλία και διαταραχές του PDGFRA, PDGFRBή FGFR1». Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων προκύπτει η κλωνική διαταραχή δεν είναι στους σκοπούς αυτού του κειμένου. Έχει σημασία όμως ότι στην ομάδα αυτή ανήκουν νόσοι στις οποίες ο ηωσινοφιλικός πληθυσμός είναι προϊόν ενός αρχικού κυττάρου το οποίο έχει τεθεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό εξαιτίας συγκεκριμένης γονιδιακής σύνθεσης.

Οι κλινικές εκδηλώσεις της κλωνικής υπερηωσινοφιλίας ποικίλουν αντικατοπτρίζοντας την ετερογένεια της παθοφυσιολογίας. Τα πιο κοινά συμπτώματα είναι γενικευμένη κόπωση και αδυναμία, βήχας, δύσπνοια, μυαλγίες, αγγειοοίδημα, πυρετός, εξάνθημα και ρινίτιδα. Η υπερηωσινοφιλία είναι κατά κύριο λόγο μαζική (σε αναδρομική μελέτη του 2009 μέση τιμή ήταν τα 6,600 κύτταρα/mm3, εύρος τιμών 1,500-400,000 κύτταρα/mm3). Αναιμία και διαταραχές των αιμοπεταλίων (θρομβοπενία συχνότερα από θρομβοκυττάρωση) είναι συχνά ευρήματα.Οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα σε σχέση με τις γυναίκες και σε κάθε περίπτωση υποψίας κλωνικής υπερηωσινοφιλίας χρειάζεται έλεγχος ενδεχόμενης καρδιακής προσβολής (ακρόαση για φυσήματα, έλεγχος για υπονύχιες γραμμοειδείς αιμορραγίες, U/Sκαρδιάς, ΗΚΓ κ.ά.).

Πολύ απλές εξετάσεις, αλλά χρήσιμες για την αρχική προσέγγιση κλωνικής διαταραχής, είναι ο έλεγχος περιφερικού αίματος στο πλακάκι (παρουσία βλαστών, δυσπλαστικών κυττάρων ή μονοκυττάρωσης), η μέτρηση Β12, τροπονίνης και τρυπτάσης. Επί θετικής υποψίας, η υπεύθυνη γονιδιακή διαταραχή που προαναφέρθηκε επιχειρείται να αναδειχθεί κυρίως με RT-PCRή FISHστο περιφερικό αίμα (ανίχνευση του FIP1L1-PDGFRAγονιδίου), ή καρυοτυπικό έλεγχο στις θέσεις 4q12 (άλλα PDGFRA-fusionμόρια), 5q31-33 (PDGFRB) ή 8p11-13 (FGFR1).Ανάλυση μετάλλαξης στο γονίδιο KIT(κωδικόνιο 816)γίνεται για τον αποκλεισμό συνύπαρξης συστηματικής μαστοκυττάρωσης που σε μερικές περιπτώσεις συνοδεύεται από ηωσινοφιλία. Στόχος του ειδικού αυτού ελέγχου είναι η ορθή ταξινόμηση της υπερηωσινοφιλίας και η ακόλουθη ειδική θεραπευτική προσέγγιση. Όλες οι παραπάνω περιπτώσεις συναποτελούν το μυελοειδούς τύπου (M-type) νεόπλασμα με ηωσινοφιλία.

Λεμφοειδούς τύπου (L-type) νεόπλασμα με ηωσινοφιλία

Η υπερηωσινοφιλία εξάλλου μπορεί να οφείλεται σε κλωνική επέκταση Τ-λεμφοκυττάρων που παράγουν κυτταροκίνες. Η περίπτωση αυτή έχει χαρακτήρες τόσο πρωτοπαθούς (κλωνικότητα των Τ λεμφοκυττάρων) όσο και δευτεροπαθούς (αντιδραστικότητα των ηωσινοφίλων σε αυξητικούς παράγοντες) νόσου.Η πρωτοπαθής νόσος μπορεί να είναι Hodgkin’sλέμφωμα, Τ-λέμφωμα ή Β λεμφοβλαστική λευχαιμία/λέμφωμα με συγκεκριμένες γονιδιακές αναδιατάξεις (όπως t(5;14)(q31;q32) που οδηγεί σε αύξηση της IL-3). Υπερπαραγωγή IL-5 επίσης περιγράφεται σε αρκετές περιπτώσεις. Λόγω αυτών, η τελευταία ομοφωνία ταξινομεί το L-typeνεόπλασμα στις αντιδραστικές υπερηωσινοφιλίες.

Κλινικά, αυτοί οι ασθενείς χαρακτηρίζονται κυρίως από δερματικά συμπτώματα και σημεία. Σε αρκετές περιπτώσεις αναδεικνύεται αύξηση συγκεκριμένου πληθυσμού Τ κυττάρων, π.χ. διπλά αρνητικών CD3+CD4-CD8- ή CD3-CD4+ (με κυτταρομετρία ροής), ή μονοκλωνικών Τ λεμφοκυττάρων (με PCRέλεγχο αναδιάταξης γονιδίων του Τ υποδοχέα). Ομοφωνία, ωστόσο, σχετικά με τα κριτήρια διάγνωσης λεμφοειδούς τύπου υπερηωσινοφιλίας δεν υπάρχουν. Η αυξημένη ολική IgEκαι η παραγωγή (εκτός της IL-5) και IL-4/IL-13 υποδηλώνει Th2 φαινότυπο για αυτά τα λεμφοκύτταρα, και πάλι όμως, δεν είναι πάντα σίγουρη η αιτιολογική σχέση τους με την υπερηωσινοφιλία. 

4.3. Οικογενής υπερηωσινοφιλία

Πρόκειται για διαταραχή που μεταδίδεται με επικρατούντα αυτοσωματικό τύπο και χαρακτηρίζεται από εκσεσημασμένη ηωσινοφιλία. Οργανική βλάβη υπάρχει σε μερικά από τα μέλη της οικογένειας. Η ηωσινοφιλία μπορεί να εμφανιστεί από τους πρώτους 4 μήνες ζωής και είναι ιδιαίτερα σταθερή. Το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται μεν στην περιοχή 5q31-q33 αλλά δε φαίνεται να σχετίζεται με τα γνωστά γονίδια κωδικοποίησης των IL-3, IL-5, IL-13 ή GM-CSF. Παρά την παρατεταμένη και συνήθως εκσεσημασμένη ηωσινοφιλία, η κλινική πορεία των ασθενών είναι καλοήθης γεγονός που αποδίδεται στο ότι τα ηωσινόφιλα δεν είναι ενεργοποιημένα.

5. Νέα προτεινόμενη ταξινόμηση

Μετά τα παραπάνω και εξαιτίας αυτών, η ταξινόμηση που προτείνεται τελευταία από ευρύτατο αριθμό ειδικών από όλους τους εμπλεκόμενους τομείς για την HEέχει όπως φαίνεται στον πίνακα 1 και για το HESστον πίνακα 2.

Αναφορικά με τον πίνακα1 τονίζονται και πάλι τα εξής: πρώτον, οι όροι HEUSκαι ΗΕFAυποδηλώνουν ουσιαστικά άγνοια της υποκείμενης διεργασίας και επομένως επιβάλλεται η παρακολούθηση για την ενδεχόμενη μετάβαση σε μία εκ των HER/ HEN. Δεύτερον, ακόμα και αυτές δεν είναι τελικές διαγνώσεις αλλά αποτέλεσμα ομαδοποίησης διαγνώσεων.

 

Προτεινόμενη ορολογία

Συντόμευση

Παθογένεια/ορισμοί

Κληρονομική (οικογενής) ΗΕ

HEFA

Άγνωστη παθογένεια, οικογενής, χωρίς σημεία/συμπτώματα ανοσοανεπάρκειας, χωρίς ενδείξεις HENή HER

ΗΕ απροσδιόριστης σημασίας

HEUS

Χωρίς οικογενειακό ιστορικό, χωρίς ενδείξεις HENή HER, χωρίς οργανική βλάβη αποδιδόμενη στην ΗΕ

Πρωτοπαθής (κλωνική/νεοπλασματική) ΗΕ

HEN

Υποκείμενο νεόπλασμα αρχέγονων κυττάρων, μυελοκυττάρων ή ηωσινοφίλων (κριτήρια WHO)

Δευτεροπαθής (αντιδραστική) ΗΕ

HER

Υποκείμενη νόσος, μη κλωνικά ηωσινόφιλα, η ΗΕ οφείλεται συνήθως σε κυτταροκίνες

Πίνακας 1. Ταξινόμηση υπερηωσινοφιλίας (ΗΕ)

Αναφορικά με τον πίνακα 2, αφού υπενθυμιστεί ότι ως υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο ουσιαστικά ορίζεται η παρουσία υπερηωσινοφιλίας συν οργανική βλάβη που αποδίδεται στα ηωσινόφιλα, τονίζεται και εδώ ότι ο όρος ιδιοπαθές HES(κατ’αναλογία με την HEUS) ουσιαστικά οφείλεται στην μη ικανότητα αναγνώρισης της υποκείμενης διεργασίας η οποία (όπως και στις περιπτώσεις των HESR/ HESN) πρέπει να συνεχίσει να διερευνάται. Η κλωνικότητα τως ηωσινοφίλων είναι συνήθως δύσκολο να δειχθεί.

HES

Τυπικά ευρήματα

Ιδιοπαθές HES

Χωρίς υποκείμενο αίτιο ΗΕ, χωρίς ενδείξεις HENή HER, οργανική βλάβη αποδιδόμενη στην ΗΕ

Πρωτοπαθές (νεοπλασματικό) HES(HESN)

Υποκείμενο νεόπλασμα αρχέγονων κυττάρων, μυελοκυττάρων ή ηωσινοφίλων (κριτήρια WHO) και οργανική βλάβη που αποδίδεται στην ΗΕ (κλωνικά ηωσινόφιλα)

Δευτεροπαθές (αντιδραστικό) HES (HESR)

Υποκείμενη νόσος, μη κλωνικά ηωσινόφιλα, η ΗΕ οφείλεται συνήθως σε κυτταροκίνες και οργανική βλάβη που αποδίδεται στην ΗΕ

Υπότυπος: Λεμφοειδές HES(κλωνικά Τ κύτταρα)

Άλλες οντότητες ή σύνδρομα που συνοδεύονται από ΗΕ

Τυπικά ευρήματα

Ειδικά σύνδρομα

Η κλινική εκδήλωση είναι διακριτή και συνοδεύεται από ΗΕ η επίδραση της οποίας είναι ασαφής

Άλλες οντότητες

Κυρίως οργανοειδικές νόσοι στις οποίες η επίδραση της ΗΕ είναι ασαφής

Πίνακας 2. Ταξινόμηση συνδρόμων και οντοτήτων που συνοδεύονται από ΗΕ

Στον πίνακα αυτό περιλαμβάνεται, σε ξεχωριστή κατηγορία, ομάδα συνδρόμων που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία η κλινική σημασία της οποίας είναι αδιευκρίνιστη. Αυτά φαίνονται στον πίνακα 3.

Σύνδρομο Gleich

Υποτροπιάζοντα αγγειοοιδήματα, ΗΕ, αυξημένη IgM, κλωνικά Τ κύτταρα

Σύνδρομο Churg-Strauss

Νεκρωτική αγγειΐτιδα, πολυσυστηματική (κυρίως πνευμονική) προσβολή, ΗΕ. ANCA+ και ANCA - υπότυποι

Σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας

Υποτροπιάζουσα μυαλγία και ΗΕ συχνά με νευρολογικά και δερματικά συμπτώματα

Σύνδρομο Omenn

ΗΕ με συνοδό σοβαρή SCID, συχνά εξάνθημα, οργανομεγαλία ή λεμφαδενοπάθεια. Μεταλλάξεις RAG1 ή RAG2

Σύνδρομο Hyper-IgE

HEμε υψηλή IgE. Κληρονομική ανοσοανεπάρκεια, έκζεμα, δυσμορφίες προσώπου. Μεταλλάξεις STAT3 ή DOCK8

Πίνακας 3. Μερικά σύνδρομα που σχετίζονται με ΗΕ. SCID: Severe Combined Immune Deficiency, ANCA: Antineutrophil cytoplasmic antibodies, DOCK8: dedicator of cytokinesis 8, RAG: recombination-activating gene, STAT3: signal transducer and activator of transcription 3.

6. Θεραπεία

Η θεραπευτική προσέγγιση των υπερηωσινοφιλικών διαταραχών είναι ιδιαίτερα πολύπλοκη κυρίωςλόγω της δυσκολίας στη διάγνωση και τη σαφή ταξινόμηση στις προαναφερθείσες οντότητες. Εξάλλου, σε πολλές περιπτώσεις, τα ηωσινόφιλα βρίσκονται τυχαία αυξημένα σε αιματολογικούς έλεγχους ρουτίνας χωρίς άλλες κλινικές ενδείξεις ή ευρήματα οργανικής προσβολής.

Υπερηωσινοφιλία

Το πρώτο βήμα στο διαγνωστικό αλγόριθμο, όπως προαναφέρθηκε, είναι ο έλεγχος για υποκείμενη νόσο που προκαλεί – και στην οποία μπορεί να αποδωθεί – η υπερηωσινοφιλία. Ιδιαίτερη αναφορά γίνεται στην περίπτωση παρασίτωσης όπου χορηγείται αντιπαρασιτική αγωγή ανάλογα με το αίτιο (συνηθέστερα πρόκειται για έλμινθα που απαντάει στη μεβενδαζόλη). Σε πολλές περιπτώσεις τα κλινικά ευρήματα είναι ιδιαίτερα αμβληχρά, η διαγνωστική αξία του εργαστηριακού ελέγχου είναι χαμηλή και το ιστορικό ασαφές. Όλα αυτά, σε συνδιασμό με τη χαμηλή τοξικότητα, καθιστούν, σε περίπτωση αποκλεισμού κάθε άλλης νόσου, την τυφλή χορήγησή της μεβενδαζόλης εύλογη. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται σε υποψία λοίμωξης από strongyloidesόπου πρώτα χορηγείται ιβερμεκτίνη και μετά κορτικοειδές προς αποφυγή συνδρόμου υπερπαρασίτωσης.

Είναι εξαιρετικά δύσκολο να προβλεφθούν η απαιτούμενη διάρκεια και μέγεθος της ηωσινοφιλίας που χρειάζεται για να προκληθεί οργανική βλάβη σε συγκεκριμένο ασθενή. Με άλλα λόγια, ο καθορισμός του αν η υπερηωσινοφιλία θα μεταπέσει σε υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο είναι σχεδόν αδύνατος και δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χορήγηση αγωγής σε ασυμπτωματικό ασθενή με βάση τον αριθμό των ηωσινοφίλων. Αν και κάποιοι θεωρούν τα 1,500-2,000 ηωσινόφιλα/mm3όριο για έναρξη αγωγής, η στενή παρακολούθηση με συνεχείς ελέγχους μέχρι την ενδεχόμενη εμφάνιση συμπτωμάτων από κάποιο όργανο φαίνεται πιο συνετή επιλογή.

Μοναδική εξαίρεση στα παραπάνω είναι η περίπτωση στην οποία αναδεικνύεται γονιδιακή βλάβη/κλωνική διαταραχή (δηλαδή HENσύμφωνα με τη νεώτερη ταξινόμηση). Σε ασθενείς με την FIP1L1-PDGFRAγονιδιακή αναδιάταξη (Μ-type) η προληπτική θεραπεία με ιματινίβη είναι απόλυτα δικαιολογημένη δεδομένης της βαρύτητας της οργανικής προσβολής (συνήθως καρδιά) και της εξαιρετικής απάντησης στην  αγωγή. Η αρχική δόση είναι 400mgή 100mgτην ημέρα, ανάλογα αν αναδεικνύεται ή όχι αντίστοιχα άλλο μυελοειδές νεόπλασμα.

Η αντιμετώπιση του λεμφοειδούς τύπου υπερηωσινοφιλίας (L-type) διαφέρει καθώς τα κορτικοειδή είναι πρώτης γραμμής θεραπεία. Σε ασθενείς ανθεκτικούς σε αυτήν, ή σε υποτροπή, προστίθεται IFN-α η οποία δε χορηγείται μόνη της εξαιτίας της πιθανότητας ανεξέλεγκτης λεμφοκυτταρικής εκτροπής. Η ιματινίβη είναι λιγότερο αποτελεσματικήστα L-typeνεοπλάσματα.

Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο

Αντίθετα με την υπερηωσινοφιλία, η παρουσία οργανικής βλάβης επιβάλλει τη άμεση έναρξη αγωγής. Αυτή συνίσταται σε κορτικοειδή σε δόση ανάλογη με το όργανο που έχει προσβληθεί ή τη βαρύτητα της νόσου. Συνηθέστερη είναι η αρχική χορήγηση 1mg/kgισοδύναμου πρεδνιζολόνης την ημέρα για διάστημα τέτοιο ώστε να επέλθει ύφεση (κλινική και αιματολογική) και μετά αργό taperingστη μικρότερη δόση που διατηρεί την  ύφεση. Σε περίπτωση υποτροπής, η υδροξυουρία και η IFN-α έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε περίπου 30% των ασθενών. Τέλος, προσεγγίσεις όπως αυτές των μονοκλωνικών anti-IL-5 (mepolizumab) και anti-CD52 (alemtuzumab) είναι ακόμα σε ερευνητικό στάδιο και φαίνεται ότι η δράση τους περιορίζεται στο χρονικό διάστημα που αυτά χορηγούνται.

Βιβλιογραφία

  1.  Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol2012,87:903-914.
  2.  Valent P, Klion AD, Horny HP, et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol2012,130:607-612.
  3.  Ackerman SJ, Butterfield JH. Eosinophilia, eosinophil-associated diseases, chronic eosinophilic leukemia, and the hypereosinophilic syndromes. In: Hoffman R, Benz E Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P (ed). Hematology, 4th ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005:763-786
  4.  Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 2009,124:1319–1325.
  5.  Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P, et al. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1. In: Swerdlow S, Harris NL,Stein H, Jaffe ES, Theile J, Vardiman JW (ed). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, France, 2008:68-73.
  6.  Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P, et al. Chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified. In: Swerdlow S,Harris NL,Stein H,Jaffe ES,Theile J,Vardiman JW (ed). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, France; 2008:51-53.
  7.  Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood 2009,114:3736-3741.
  8.  Gleich GJ, Leiferman KM. The hypereosinophilic syndromes: current concepts and treatments. Br J Haematol 2009,145:271-285.
  9.  Klion AD, Law MA, Riemenschneider W, et al. Familial eosinophilia: a benign disorder? Blood 2004,103:4050-4055.
  10.  Roufosse F, Weller PF. Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2010,126:39-44.
  11.  Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, et al. Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010,126:45-49.
  12.  Simon D, Wardlaw A, Rothenberg ME. Organ-specific eosinophilic disorders of the skin, lung, and gastrointestinal tract. J Allergy Clin Immunol 2010,126:3-13.
  13.  Pardanani A, Patnaik MM, Tefferi A. Eosinophilia: Secondary, clonal and idiopathic. Br J Haematol 2006,133:468-492.
  14.  Roufosse F. Hypereosinophilic syndrome variants: Diagnostic and therapeutic considerations. Haematologica 2009,94:1188-1193.
  15.  Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R, et al. Eosinophils: biological properties and role in health and disease. Clin Exp Allergy 2008,38:709-750.
  16. Paul WE, Zhu J. How are T(H)2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol 2010,10:225-235.
  17.  Mockenhaupt M. Severe drug-induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy. J Dtsch Dermatol Ges 2009,7:142-160.
  18.  Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010,105:259-273.

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Dr. Δημήτρης Μήτσιας MD, PhD

Αλλεργιολόγος Παίδων και Ενηλίκων

Επιστημονικός Συνεργάτης, Αλλεργιολογική Μονάδα

Β’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

E-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.