Εκτύπωση

Χειρισμός αλλεργικού ασθενή: Δοκιμασία πρόκλησης και διαδικασία απευαισθητοποίησης στα φάρμακα



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 2)
Σελίδες 162-172





 

Μιχαήλ Π. Μακρής1,*

1Μονάδα Αλλεργιολογίας ‘Δ.Χ Καλογερομήτρος’, Β΄ Κλινική Δερματικών & Αφροδίσιων Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών, ΠΓΝ ‘ΑΤΤΙΚΟΝ’, Αθήνα

 

 

Άρθρο ανασκόπησης / Κλινικής Περίπτωσης

Περίληψη

Ως φαρμακευτική αλλεργία μπορούν να θεωρηθούν Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας Φαρμάκων (ΑΥΦ) όπου καταδεικνύεται υποκείμενος ανοσολογικός μηχανισμός είτε μέσω ειδικών έναντι του φαρμάκου αντισωμάτων είτε μέσω Τ κυτταρικών πληθυσμών. Η διάκριση των αντιδράσεων με βάση το χρόνο αποτελεί σημαντικό οδηγό κλινικό σημείο καθώς αντιδράσεις εντός της 1ης ώρας από τη λήψη εισηγούνται IgEμηχανισμό ενώ μεταγενέστερες επάγονται συνήθως από κυτταρικούς πληθυσμούς. Το κλινικό ιστορικό είναι εξαιρετικής σημασίας και πρέπει να καταγράφεται με λεπτομέρεια. Η επιλογή των διαγνωστικών δοκιμασιών (invivoκαι invitro) που θα υποβληθεί ο ασθενής εξαρτάται από τον πιθανολογούμενο υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά της αντίδρασης. Η διαγνωστική τους αξία δεν είναι πλήρως τεκμηριωμένη για όλα τα φάρμακα και τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται ορθολογικά. Η δοκιμασία πρόκλησης αφορά την ελεγχόμενη χορήγηση ενός φαρμάκου σε προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις και σε καθορισμένα μεσοδιαστήματα έως την χορήγηση της πλήρους θεραπευτικής δόσης.  Ο σκοπός της είναι να τεκμηριώσει ότι το χορηγούμενο φάρμακο δεν θα προκαλέσει αντίδραση στον ασθενή. Σε αντίθεση με διαδικασίες επαγωγής ανοχής στο φάρμακο ή απευαισθητοποίηση, όπως συνηθέστερα αποκαλούνται, οι δοκιμασίες πρόκλησης περιλαμβάνουν λιγότερες δόσεις, έχουν μικρότερη διάρκεια και δεν στοχεύουν στην επαγωγή ανοχής στο φάρμακο. Η απευαισθητοποίηση σε φάρμακα ορίζεται σαν επαγωγή μιας παροδικής κατάστασης απουσίας κλινικής αντιδραστικότητας ή και ανοχής σε ουσία που ευθύνεται για την πρόκληση ΑΥΦ. Η πλειοψηφία των ασθενών με ΦΑΥ εντός 24 ωρών από την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου αποκτούν ανοχή μετά ταχεία ΑΦ ενώ έχουν μέσω της διαδικασίας αυτής την δυνατότητα να λάβουν τη πλήρη θεραπευτική δόση σε μικρό χρονικό διάστημα. Πριν την διενέργεια της είναι υποχρεωτική η προσεκτική εξατομικευμένη στάθμιση του κινδύνου σε σχέση με το όφελος. Η ενδελεχής τήρηση του πρωτοκόλλου με διαρκή παρακολούθηση του ασθενούς είναι απολύτως απαραίτητη ενώ το προσωπικό πρέπει να είναι απόλυτα εξοικειωμένο με την αντιμετώπιση σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων. Η απευαισθητοποίηση στις επιβραδυνόμενες αντιδράσεις πρέπει να περιορίζεται στην μη επιπλεγμένες περιπτώσεις κηλιδοβλατιδώδους φαρμακευτικού εξανθήματος ή  σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος.

Λέξεις – Κλειδιά:Απευαισθητοποίηση, πρόκληση, φαρμακευτική αλλεργία, αναφυλαξία

Summary

Makris M: Provocation and desensitization procedures in drug allergy. 

Drug allergy refers to Drug Hypersensitivity Reactions where an immunological mechanism can be clearly demonstrated; different immunological processes as IgE mediated or T cell driven reactions may be the cause of the clinical condition. The time interval between drug consumption and symptoms’ onset is the critical factor; immediate reactions occur within 1-6 hours after the last drug administration while non-immediate reactions may occur at any time as from 1 hour after the initial drug administration. This classification implies certain underlying mechanisms as immediate reactions are possibly induced by an IgE mediated mechanism while non-immediate are often associated with a T-cell dependent type of allergic mechanism.  Certain clinical manifestations are related to each type or reaction facilitating thus, clinical diagnosis. Clinical history must be carefully obtained and should include numerous details. Furthermore, a specific allergy workup should be carried out 4-6 weeks after complete resolution of clinical symptoms. For immediate reactions skin prick tests and intradermal tests are particularly important in order to demonstrate an IgE-dependent mechanism while for non-immediate reactions patch tests and late reading of intradermal tests represent the diagnostic tests of choice for a T-cell dependent mechanism.  Unfortunately in vitro tests are available for a small minority of drugs and the diagnostic accuracy varies greatly between different methods. Drug provocation tests represent the gold standard for the identification of the drug eliciting a DHR as well as for the documentation of safety of an agent. A definite and confirmative diagnosis of drug allergy allows targeted personalized preventive measures and identification of alternatives that can be safely used. The possibility of desensitization should always be considered when the offending drug is essential and when either no alternative drugs exist or they are less effective. Desensitization represents the one-and-only procedure for re-administration of a drug in patients with history of immediate reaction in this agent while can also be performed in cases of uncomplicated non-immediate reactions as maculopapular exanthema or fixed drug eruption.

Key words

Desensitization, provocation, drug allergy, drug hypersensitivity

Κυρίως Άρθρο

1.Κατηγοριοποίηση αντιδράσεων σε φάρμακα

Τα φάρμακα αποτελούν αίτιο ανοσολογικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας (ΑΥΦ) οφειλομένων σε πληθώρα υποκείμενων μηχανισμών που σε συνδυασμό με τις μη αλλεργικές αντιδράσεις ευθύνονται για το 15% του συνόλου των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμακευτικής αιτιολογίας.1 Οι ΑΥΦ αποτελούν τις ανεπιθύμητες εκείνες ενέργειες των φαρμακευτικών σκευασμάτων (συμπεριλαμβανομένων των δραστικών συστατικών και των εκδόχων) που κλινικά ομοιάζουν με αλλεργία, ανήκουν δε στις τύπου Β ανεπιθύμητες ενέργειες, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, που είναι ανεξάρτητες δόσης, απρόβλεπτες, επιβλαβείς και αποτελούν ακούσια απάντηση σε χορήγηση της ενδεδειγμένης δόσης του υπεύθυνου φαρμάκου. Σε αντιδιαστολή, οι ανεπιθύμητες ενέργειες τύπου Α περιλαμβάνουν υπερδοσολογία και αντιδράσεις οφειλόμενες στην φαρμακολογική δράση ενώ είναι δοσο-εξαρτώμενες και προβλέψιμες. Ωστόσο, και στις ΑΥΦ έχει καταδειχτεί συσχέτιση με τη δόση σε συγκεκριμένες ομάδες φαρμάκων [πχ Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ), αντιεπιληπτικά] ενώ σε κάποιες περιπτώσεις μπορούν και αυτές να προβλεφθούν με βάση την υποκείμενη νόσο (πχ λοίμωξη από HIV, Epstein- Barr) ή και το ιστορικό προγενέστερης αντίδρασης στο ίδιο ή σε φάρμακο της ίδιας κατηγορίας.

Ως φαρμακευτική αλλεργία μπορούν να θεωρηθούν ΑΥΦ όπου καταδεικνύεται υποκείμενος ανοσολογικός μηχανισμός είτε μέσω ειδικών έναντι του φαρμάκου αντισωμάτων είτε μέσω Τ κυτταρικών πληθυσμών. Γενικά ο όρος ΑΥΦ είναι προτιμητέος καθώς στη κλινική πράξη η αληθής φαρμακευτική αλλεργία είναι πρακτικά αδύνατο να διαφοροδιαγνωστεί από τις μη-αλλεργικές αντιδράσεις με βάση την κλινική συμπτωματολογία, ιδιαίτερα δε στις σοβαρές, άμεσες αντιδράσεις.2

Σε κλινικό επίπεδο ιδιαίτερα σημαντική είναι η κατάταξη των αντιδράσεων με βάση το χρόνο. Συγκεκριμένα αν τα συμπτώματα εμφανίζονται εντός της 1ης ώρας από την χορήγηση του ενοχοποιούμενου φαρμάκου ή μεταγενέστερα.3  Ως εκ τούτου η κατάταξη των ΑΥΦ με βάση το χρόνο παρέχει πολύτιμες κλινικές πληροφορίες που συνοψίζονται επιγραμματικά στα εξής:

  •  Άμεσες αντιδράσεις (immediate)
  • <1 ώρα από την χορήγηση (τυπικά σε <1 ώρα μετά 1η δόση)
  • συνήθως IgE μηχανισμός ή μη-IgE αποκοκκίωση μαστοκυττάρων
  • Κλινική εικόνα: Κνίδωση-αγγειοοίδημα, ρινίτιδα, βρογχόσπασμος, ΓΕΣ εκδηλώσεις, αναφυλαξία ή shock
  •  Όψιμες αντιδράσεις (non-immediate)
  • >1 ώρα και οποτεδήποτε από την έναρξη χορήγησης
  • επιβραδυνόμενη αντίδραση επαγώμενη από Τ-κυτταρικούς πληθυσμούς
  • Κλινική εικόνα: κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, επιβραδυνόμενη κνίδωση, φυσαλιδώδη εξανθήματα (StevensJohnsonSyndrome/ToxicEpidermicNecrolysis), DrugRashwithEosinophiliaandSystemicSymptoms(DRESS), AcuteGeneralizedExanthematousPostulosis(AGEP)

Αναμφίβολα υπάρχουν περιορισμοί και αλληλο-επικαλύψεις στην παραπάνω θεώρηση καθώς παράγοντες όπως η οδός χορήγησης του φαρμάκου, ο ρόλος των μεταβολιτών, η παρουσία συμπαραγόντων (πχ. λοίμωξη, υποκείμενες νόσοι) και η ταυτόχρονη λήψη συν-χορηγούμενων φαρμάκων μπορούν να επιταχύνουν ή να επιβραδύνουν την εμφάνιση ή και την κλινική πορεία της αντίδρασης. Εξάλλου σε πολλές παλαιότερες κατευθυντήριες οδηγίες οι μη-IgEμεσολαβούμενες αντιδράσεις με συστηματικές εκδηλώσεις, που προσομοιάζουν κλινικά με αναφυλαξία περιγράφονται σαν “αναφυλακτοειδείς” αντιδράσεις. Oόρος αυτός προτείνεται να απαλειφτεί από τις νέες θέσεις ομοφωνίας της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI) και του Παγκόσμιου Οργανισμού Αλλεργίας (WAO), ενώ προτείνεται να καλούνται οι αντιδράσεις αυτές “μη αλλεργικές ΑΥΦ”.

2. Διαγνωστική προσπέλαση αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε φάρμακα

Η διάγνωση των ΑΥΦ απαιτεί μια μεθοδική και συνδυαστική προσέγγιση από τον κλινικό ιατρό. Παρότι στη καθημερινή κλινική πράξη συγκεκριμένες κατηγορίες φαρμάκων σχετίζονται με πρόκληση αντιδράσεων ενώ άλλα σκευάσματα θεωρούνται ασφαλή, οποιοδήποτε φάρμακο ή και βιολογικός παράγοντας, που η χρήση τους αυξάνεται αλματωδώς τα τελευταία χρόνια, μπορεί να προκαλέσει αντίδραση υπερευαισθησίας. Η διάγνωση βασίζεται στο κλινικό ιστορικό και την παρούσα συμπτωματολογία και σε επιλεγμένες περιπτώσεις σε invivoή και invitroδοκιμασίες. Σε κάθε περίπτωση οι διαγνωστικές δοκιμασίες στην πλειοψηφία των φαρμάκων δεν έχουν τεκμηριωμένη προγνωστικά αξία, γεγονός που δυσχεραίνει την χρήση και την ερμηνεία τους.

Το κλινικό ιστορικό είναι εξαιρετικής σημασίας και πρέπει να καταγράφεται με λεπτομέρεια περιλαμβάνοντας4: τα ακριβή συμπτώματα και σημεία, τον χρόνο εμφάνισης των συμπτωμάτων (προηγηθείσα λήψη, χρόνος μεταξύ τελευταίας ληφθείσας δόσης και έναρξης συμπτωμάτων, κλινική πορεία μετά διακοπή θεραπείας), λοιπά ληφθέντα σκευάσματα (τόσο κατά το χρόνο εμφάνισης της αντίδρασης ή και φάρμακα της ίδιας κατηγορίας μεταγενέστερα) καθώς και το ατομικό αναμνηστικό του ασθενούς (ενδείξεις προηγηθείσας αλλεργίας σχετιζόμενης ή μη με λήψη φαρμάκου, υποκείμενες νόσοι όπως χρόνια κνίδωση ή χρόνια ρινοκολπίτιδα που δύνανται να επιδεινωθούν από την λήψη συγκεκριμένων φαρμάκων όπως τα ΜΣΑΦ). Η χρήση ενός προτυποποιημένου ιστορικού φαρμακευτικής αλλεργίας έχει υιοθετηθεί από το EAACIπροκειμένου η καταγραφή να γίνεται συστηματοποιημένα και να μην διαφεύγουν απαραίτητες πληροφορίες.5 Αναμφίβολα η διάγνωση καθίσταται δυσχερέστερη όταν ο ασθενής δεν αξιολογείται κατά την διάρκεια της αντίδρασης, οπότε η χρήση φωτογραφικού υλικού αλλά και ιατρικών ενημερωτικών καταγραφής της σημειολογίας είναι εξαιρετικά σημαντική.

Σε κάθε περίπτωση ακόμη κι αν η λήψη του ιστορικού είναι η ενδεδειγμένη δεν επιτυγχάνει σε μεγάλο ποσοστό αντιδράσεων να καταδείξει την φύση της αντίδρασης. Ταυτόχρονη λήψη πολλών σκευασμάτων, ασαφής περιγραφή των συμπτωμάτων, κλινική εικόνα με ετερογένεια που μπορεί να αποδοθεί σε διαφορετικούς παθογενετικούς μηχανισμούς αποτελούν τους κυριότερους λόγους που το ιστορικό δεν επαρκεί για την τεκμηρίωση της αντίδρασης. Η κοινή πρακτική που εφαρμόζεται σε ευρέως χρησιμοποιούμενα σκευάσματα όπως τα β-λακταμικά αντιβιοτικά, τα ΜΣΑΦ και τα τοπικά αναισθητικά όπου με βάση το ιστορικό και μόνο συνιστάται αποφυγή του πιθανολογούμενου ως ένοχο σκευάσματος, είναι ανεπαρκής και οδηγεί συχνά σε λανθασμένη αποφυγή ασφαλών και πολύτιμων φαρμάκων. Επιπρόσθετα, η λανθασμένη διάγνωση δημιουργεί μια ψευδή αίσθηση ασφάλειας ιδιαίτερα σε περιπτώσεις σοβαρών αντιδράσεων που μπορεί να οφείλονται σε άλλα αίτια, φάρμακα ή μη, που δεν διερευνήθηκαν επαρκώς. Η διακοπή του ενοχοποιούμενου σκευάσματος και η απαγόρευση χρήσης στο μέλλον αποτελεί σωστό χειρισμό μέχρι την περαιτέρω αξιολόγηση από ειδικό.

Περαιτέρω διαγνωστικός έλεγχος πρέπει να διενεργείται στις κάτωθι περιπτώσεις:

          i.            Ιστορικό προηγούμενης ΑΥΦ σε φάρμακο η χρήση του οποίου είναι αναγκαία λόγω έλλειψης εναλλακτικού δομικά διαφορετικού σκευάσματος, με ανάλογη αποτελεσματικότητα.

        ii.            Ιστορικό προηγούμενης σοβαρής αντίδρασης σε άλλα φάρμακα (ο καλύτερος τρόπος προστασίας του ασθενούς είναι να βρεθεί το υπεύθυνο για την αντίδραση)6

Ο ειδικός αλλεργιολογικός έλεγχος πρέπει να διενεργείται κατ’ ελάχιστο 4-6 εβδομάδες μετά την πλήρη αποδρομή των κλινικών συμπτωμάτων της αντίδρασης. Αντίθετα η διενέργεια του ελέγχου 6-12 μήνες μετά την αντίδραση αυξάνει την πιθανότητα αρνητικοποίησης των διαγνωστικών δοκιμασιών που θα χρησιμοποιηθούν. Αυτό αποδίδεται είτε σε ψευδώς αρνητικές δοκιμασίες είτε σε αληθώς αρνητικές. Ανάλογα με την φύση της αντίδρασης γίνεται η αντίστοιχη επιλογή των διαγνωστικών δοκιμασιών που θα χρησιμοποιηθούν.

Οι δερματικές δοκιμασίες δια νυγμού (SkinPrickTests, SPTs) ή και ενδοδερμικές (Intradermaltests, IDs) καθώς και οι επιδερμιδικές δοκιμασίες (Patchtests) αποτελούν τα πιο προσιτά διαγνωστικά εργαλεία για την επιβεβαίωση και τον αποκλεισμό της ευαισθητοποίησης στο συγκεκριμένο φάρμακο.7 Η διαγνωστική τους αξία δεν είναι πλήρως τεκμηριωμένη για όλα τα φάρμακα και δυστυχώς η εμπειρία των εξειδικευμένων κέντρων σπάνια ανταλλασσόταν τις τελευταίες δεκαετίες προκειμένου να αξιολογηθεί και να οδηγήσει σε ασφαλή συμπεράσματα. Η επιλογή των δοκιμασιών που θα υποβληθεί ο ασθενής εξαρτάται από τον πιθανολογούμενο υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά της αντίδρασης.

Οι SPTsκαι Idsδοκιμασίες είναι ιδιαίτερα σημαντικές σε φάρμακα που προκαλούν αντιδράσεις μέσω δραστικής απτίνης προκειμένου να καταδειχτεί ένας IgE-εξαρτώμενος μηχανισμός. Κατά συνέπεια στις άμεσες αντιδράσεις τα SPTsχρησιμοποιούνται για τον αρχικό έλεγχο και σε περίπτωση αρνητικού αποτελέσματος ακολουθούνται από τα IDs, που συγκριτικά με τα SPTsεγγυώνται μεγαλύτερη ευαισθησία για ανίχνευση ειδικής, έναντι του φαρμάκου,IgE.8 Η προγνωστική αξία των δερματικών δοκιμασιών ποικίλει από: “καλή” σε β-λακταμικά, μυοχαλαρωτικά, άλατα platinum και ηπαρίνες  σε “μέτρια –πτωχή” σε άλλες κατηγορίες.7

Στις επιβραδυνόμενες ΑΥΦ τα patchtestsκαι η επιβραδυνόμενη ανάγνωση των Idsαποτελούν τις διαγνωστικές δοκιμασίες εκλογής προκειμένου να καταδειχτεί Τ- εξαρτώμενος μηχανισμός που συχνότερα εκδηλώνεται ως κηλιδοβλατιδώδες φαρμακευτικό εξάνθημα. Δυστυχώς πλην κάποιων κοινών αντιβιοτικών και λίγων ακόμη σκευασμάτων δεν διατίθενται τυποποιημένες συγκεντρώσεις και διαδικασίες παρασκευής προκειμένου να υπάρχει μια ενιαία και επαναλήψιμη τεχνική. Παράλληλα δεν πρέπει να παραβλέπεται ότι ενίοτε η αντίδραση οφείλεται σε ένα μεταβολίτη του φαρμάκου που είναι ανοσογονικός σε αντίθεση με το μητρικό φάρμακο, με αποτέλεσμα οι εκτελούμενες δοκιμασίες να δίδουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα.9

Ο invitroέλεγχος ΑΥΦ που εφαρμόζεται στην κλινική πράξη αφορά αποκλειστικά την ανίχνευση ειδικής έναντι του φαρμάκου IgEαλλά πλην περιορισμένου αριθμού μορίων (β-λακταμικά αντιβιοτικά και μυοχαλαρωτικά) δεν υπάρχουν τυποποιημένες μέθοδοι με γνωστή προγνωστική αξία. Σε κατάλληλα επιλεγμένα μόρια (μείζονες και ελάσσονες καθοριστές πενικιλλίνης) η ανεύρεση ειδικής IgEπαρέχει υψηλή ειδικότητα  (>90%) αλλά χαμηλή ευαισθησία σε σχέση με τις δερματικές δοκιμασίες.  Οι κατευθυντήριες οδηγίες του EAACIσυνιστούν ο προσδιορισμός των ειδικών IgEνα προηγείται των δερματικών δοκιμασιών σε σοβαρές άμεσες αντιδράσεις. Εξάλλου σε άμεσες ΑΥΦ, η μέτρηση στον ορό τρυπτάσης 1 έως 3 ώρες μετά την αντίδραση (διαθέσιμη τυποποιημένη μέθοδος CAPFEIA)  ή ισταμίνης στα 5-30 πρώτα λεπτά τεκμηριώνει την αποκοκκίωση μαστοκυττάρων και βασεοφίλων ανεξαρτήτως μηχανισμού.10 Δοκιμασίες ενεργοποίησης βασεοφίλων (BasophileActivationTests) με χρήση κυτταρομετρίας ροής και απελευθέρωσης ισταμίνης (HistamineReleasingTest) με ανοσοενζυμική μέθοδο, βρίσκονται ακόμη σε ερευνητικό στάδιο και παρότι έχουν θετικά αποτελέσματα απέχουν από την ευρεία χρήση τους στην κλινική πρακτική. Η χρήση μεθόδων που αφορούν τα Τ λεμφοκύτταρα (lymphocyte transformation/activation tests) παρότι ιδιαίτερα πολύτιμη στην προσπέλαση επιβραδυνόμενων ΑΥΦ εφαρμόζονται αξιόπιστα σε πολύ λίγα εξειδικευμένα εργαστήρια ενώ οι όποιες εμπορικά διαθέσιμες μέθοδοι θεωρούνται αναξιόπιστες.

Ο διαγνωστικός έλεγχος ασθενών χωρίς ιστορικό αντίδρασης σε φάρμακο δεν συνιστάται από τις θέσεις ομοφωνίας και στερείται οιασδήποτε βιβλιογραφικής τεκμηρίωσης.

3. Δοκιμασίες πρόκλησης (ΔΠ)

3.1. Γενικές αρχές – ενδείξεις διενέργειας δοκιμασίας πρόκλησης

Ο όρος δοκιμασία πρόκλησης (ΔΠ) περιγράφει την ελεγχόμενη χορήγηση ενός φαρμάκου σε προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις και σε καθορισμένα μεσοδιαστήματα έως την χορήγηση της πλήρους θεραπευτικής δόσης.  Ο σκοπός της ΔΠ είναι να τεκμηριώσει ότι το χορηγούμενο φάρμακο δεν θα προκαλέσει αντίδραση στον ασθενή. Η ΔΠ χρησιμοποιείται με μέγιστη προγνωστική αξία στις άμεσες ΦΑΥ ενώ αντίθετα στις επιβραδυνόμενες αντιδράσεις η χρησιμότητα της καθώς και η διάρκεια χορήγησης του σκευάσματος (48, 72 ώρες ή διάστημα ανάλογο με αυτό που προκλήθηκε η αναφερόμενη στο ιστορικό αντίδραση) αποτελούν αντικείμενο συζήτησης. Σε αντίθεση με διαδικασίες επαγωγής ανοχής στο φάρμακο ή απευαισθητοποίηση, όπως συνηθέστερα αποκαλούνται, οι ΔΠ περιλαμβάνουν λιγότερες δόσεις, έχουν μικρότερη διάρκεια και δεν στοχεύουν στην επαγωγή ανοχής στο φάρμακο. Οι κύριες διαφορές μεταξύ ΔΠ και απευαισθητοποίησης περιγράφονται σχηματικά στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1.Χαρακτηριστικά δοκιμασίας πρόκλησης έναντι απευαισθητοποίησης σε φάρμακα

 

Δοκιμασία Πρόκλησης

Απευαισθητοποίηση

Υπερευαισθησία

άγνωστη

τεκμηριωμένη

Σκοπός

τεκμηρίωση ή αποκλεισμός

υπερευαισθησίας

επαγωγή προσωρινής

ανοχής

Ανοσολογική δράση

καμία

ανοχή

Κίνδυνος αλλεργικής αντίδρασης

ναι

ναι

Αρχική δόση

1/100 έως 1/10

της θεραπευτικής

1/1 000 000 έως 1/10 000

της θεραπευτικής

Αριθμός βημάτων

συνήθως 3-5

συνήθως > 10

Μεσοδιάστημα δόσεων

ανάλογα με τηναντίδραση

15’ έως 2 ώρες

Χειρισμός ενδεχόμενης αντίδρασης

διακοπή πρόκλησης,

αγωγή αντίδρασης

διακοπή χορήγησης, αγωγή αντίδρασης, επανέναρξη μετά υποχώρηση, επανασχεδιασμός πρωτοκόλλου

Ενώ όλες οι θέσεις ομοφωνίας και οι κατευθυντήριες οδηγίες συμφωνούν ότι οι ΔΠ αποτελούν το τελευταίο βήμα στην βαθμιδωτή προσέγγιση της φαρμακευτικής αλλεργίας, λόγω του εγγενούς κινδύνου εμφάνισης αντιδράσεων κατά τη διενέργεια τους, η χρήση τους έχει διαφορετική σημασία ανάλογα με την βιβλιογραφική πηγή. Συγκεκριμένα, οι Πρακτικές Παράμετροι για την φαρμακευτική αλλεργία της Αμερικανικής Ακαδημίας Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας θεωρούν ότι οι ΔΠ πραγματοποιούνται στους ασθενείς που μετά πλήρη αλλεργιολογικό έλεγχο έχουν μικρή πιθανότητα να είναι αλλεργικοί στο συγκεκριμένο φάρμακο και κατά συνέπεια λαμβάνουν ένα εναλλακτικό, διαφορετικό αντιγονικά, αλλά με παρόμοια φαρμακολογική δράση, σκεύασμα της ίδιας κατηγορίας με ΔΠ προκειμένου να καταδειχτεί η ανοχή τους σε αυτό.11 Οι Βρετανικές οδηγίες θεωρούν ότι πέραν της χρήσης της ΔΠ για τον αποκλεισμό μιας ΦΑΥ σε ένα φάρμακο, μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν για την επιβεβαίωση της διάγνωσης.12 Οι θέσεις του EAACIσυνθέτοντας τις διαφορετικές απόψεις αναφέρουν σαφώς ότι οι ΔΠ αποτελούν τη μέθοδο εκλογής τόσο για την τεκμηρίωση όσο και τον αποκλεισμό της διάγνωσης μιας ΦΑΥ αλλά αναγνωρίζουν ότι ενίοτε στην κλινική πράξη είναι ιδιαίτερα χρήσιμη η χρήση κάποιου εναλλακτικού σκευάσματος έναντι της χρήσης του ένοχου για την αντίδραση, φαρμάκου.13

Οι ΔΠ είναι ανεξάρτητες της παθογένειας της αντίδρασης και ως εκ τούτου δεν μπορούν να συμβάλλουν στην διάκριση αλλεργικών ή μη ΦΑΥ. Παράγοντες που διαφοροποιούνται σε διαφορετικά άτομα όπως η γενετική προδιάθεση και ο μεταβολισμός του φαρμάκου ενέχονται στην έκβαση της ΔΠ, γεγονός που προσδίδει στη ΔΠ πλεονέκτημα έναντι του invivoελέγχου. Οι ΔΠ έχουν τη μεγαλύτερη δυνατή ευαισθησία, αλλά πρέπει να πραγματοποιούνται πάντοτε κάτω από αυστηρή επιτήρηση. Ως εκ τούτου η χρήση τους περιορίζεται συνήθως σε εξειδικευμένα κέντρα όπου υπάρχει έμπειρο προσωπικό και τα απαραίτητα μέσα αντιμετώπισης σοβαρών αντιδράσεων και πάντοτε στους κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς.13

Οι ΔΠ είναι ιδιαίτερα χρήσιμες στα ΜΣΑΦ, τα τοπικά αναισθητικά,  τα αντιμικροβιακά, ιδιαίτερα αυτά που δεν ανήκουν στα β-λακταμικά, καθώς και τα β-λακταμικά όταν οι δερματικές δοκιμασίες είναι αρνητικές. Πρέπει να διενεργούνται σε χρονικό διάστημα τουλάχιστον ενός μήνα από την αντίδραση και κατά προτίμηση με το ένοχο φάρμακο. Σε περιπτώσεις όπου το ιστορικό υποδεικνύει μια αληθή φαρμακευτική αλλεργία προτιμάται η διενέργεια με εναλλακτικό σκεύασμα. Κάποιοι συγγραφείς προτείνουν στις επιβραδυνόμενες ΦΑΥ να γίνεται παρατεταμένη δοκιμασία πρόκλησης στο σπίτι,14-16 ενίοτε και χωρίς καν να προηγηθούν δερματικές δοκιμασίες14,16 αλλά αυτό μένει να επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερο όγκο ασθενών και κατηγορίες φαρμάκων.

Η οδός χορήγησης εξαρτάται από το ενοχοποιούμενο φάρμακο, προτείνεται δε ως γενική αρχή να είναι η ίδια με αυτή που προκάλεσε την αρχική αντίδραση. Στην κλινική πράξη προτιμάται, όπου είναι εφικτή, η perosχορήγηση.

3.2.Αντενδείξεις διενέργειας δοκιμασίας πρόκλησης

Οι αντενδείξεις διεξαγωγής ΔΠ σύμφωνα με όλες τις θέσεις ομοφωνίας συνοψίζονται σε:

Ι. Οι ΔΠ αντενδείκνυνται σε μη ελεγχόμενες ή/και πολύ σοβαρές, επικίνδυνες για την ζωή, ΦΑΥ:

  • o   Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως SJS, TEN, DRESS, αγγειίτιδα, AGEP
  • Συστηματικές αντιδράσεις όπως το DRESS, οποιαδήποτε προσβολή οργάνου (ήπαρ, νεφροί) ή αιματολογικές αντιδράσεις
  • Αναφυλαξία (έλεγχος μόνο μετά ενδελεχή αξιολόγηση κινδύνου έναντι οφέλους)

ΙΙ. Οι ΔΠ δεν ενδείκνυνται όταν

  • Το υπεύθυνο φάρμακο δεν είναι απαραίτητο και υπάρχουν εναλλακτικά, δομικά μη σχετιζόμενα με αυτό, σκευάσματα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν
  • Συνυπάρχουν σοβαρές υποκείμενες νόσοι ή κύηση (εκτός αν το σκεύασμα είναι απαραίτητο και αναντικατάστατο).

Παρότι οι ΔΠ πλεονεκτούν έναντι όλων των άλλων διαγνωστικών μεθόδων έχουν και αυτές τους περιορισμούς τους. Αρχικά ο ασθενής δεν θέλει να επανεκτεθεί σε ένα φάρμακο που θεωρεί ότι του προκάλεσε αντίδραση. Δεύτερον, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στις σοβαρές αντιδράσεις. Τρίτον, μια αρνητική δοκιμασία πρόκλησης δεν αποδεικνύει ανοχή για το μέλλον παρά μόνο κατά τη χρονική στιγμή διενέργειας της πρόκλησης. Παραταύτα, υψηλή αρνητική προγνωστική αξία ΔΠ έχει καταδειχτεί τόσο σε β-λακταμικά σκευάσματα (94-98% σε παιδιά και ενήλικες με τις παρατηρούμενες αντιδράσεις να είναι πρωτίστως ήπιες και επιβραδυνόμενες17,18), όσο και σε ΜΣΑΦ (>96%, με κανένα από τους ψευδώς αρνητικούς ασθενείς να εμφανίζει απειλητική για τη ζωή αντίδραση19).

Ενδιαφέρον εγείρει το ενδεχόμενο επαγωγής επανευαισθητοποίησης (πχ. θετικοποίηση των δερματικών δοκιμασιών) μετά από μια αρνητική ΔΠ που ακολουθείται από χορήγηση πλήρους θεραπευτικού σχήματος του φαρμάκου. Σε μελέτες που αφορούν αντιδράσεις σε β λακταμικά αντιβιοτικά το ποσοστό αυτό παρουσίασε μεγάλη διακύμανση από 0.9%20 έως 27.9%.21 Γι αυτό το λόγο κάποιοι ερευνητές προτείνουν σε επιλεγμένους ασθενείς με σοβαρές άμεσες αντιδράσεις την επανάληψη των δερματικών δοκιμασιών 2-4 εβδομάδες μετά την αρχική αξιολόγηση με την διενέργεια αρνητικής ΔΠ. Μια τέτοια προσέγγιση όμως καθιστά ιδιαίτερα χρονοβόρο, επίπονο και με υψηλό κόστος τον έλεγχο των ασθενών.

4. Απευαισθητοποίηση

4.1.Γενικές γνώσεις – Πρακτικά ζητήματα

Η απευαισθητοποίηση σε φάρμακα (ΑΦ) ορίζεται σαν επαγωγή μιας παροδικής κατάστασης απουσίας κλινικής αντιδραστικότητας ή και ανοχής σε ουσία που ευθύνεται για την πρόκληση ΑΥΦ.11,22 Πληθώρα διαφορετικών όρων έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν προσπαθώντας να αποτυπώσουν παράγοντες όπως η φύση της αντίδρασης, και οι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί. Οι Αμερικανικές Πρακτικές Παράμετροι προκειμένου να συμπεριλάβουν την «κλασσική» IgE-μεσολαβούμενη και την μη-IgEαπευαισθητοποίηση εισήγαγαν τον όρο “επαγωγή ανοχής” που είναι ιδιαίτερα εύστοχος και κερδίζει έδαφος στην διεθνή βιβλιογραφία.11

Η πλειοψηφία των ασθενών με ΦΑΥ εντός 24 ωρών από την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου αποκτούν ανοχή μετά ταχεία ΑΦ ενώ έχουν μέσω της διαδικασίας αυτής την δυνατότητα να λάβουν τη πλήρη θεραπευτική δόση σε μικρό χρονικό διάστημα που κυμαίνεται μεταξύ 4 και 12 ωρών.23 Αντίθετα με την ειδική ανοσοθεραπεία με κοινά πεπτιδικά αντιγόνα όπως τα εισπνεόμενα αλλεργιογόνα και τα δηλητήρια υμενοπτέρων, η ΑΦ επάγει προσωρινή κατάσταση ανοχής η οποία μπορεί να απολεσθεί εντός ωρών έως λίγων ημερών από την διακοπή του φαρμάκου ανάλογα με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του και τη φύση της αντίδρασης.

Πριν την διενέργεια ΑΦ είναι υποχρεωτική η προσεκτική εξατομικευμένη στάθμιση του κινδύνου σε σχέση με το όφελος. Η ενδελεχής τήρηση του πρωτοκόλλου με διαρκή παρακολούθηση του ασθενούς είναι απολύτως απαραίτητη ενώ το ιατρικό και παραϊατρικό προσωπικό πρέπει να είναι απόλυτα εξοικειωμένο με την αντιμετώπιση σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων. Η εξασφάλιση ενδοφλέβιας οδού και η διαρκής καταγραφή ζωτικών σημείων είναι προαπαιτούμενα ενώ υπάρχει διχογνωμία για την αναγκαιότητα εκτέλεσης της ΑΦ σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας που όμως σε κάθε περίπτωση αφορά εξειδικευμένα κέντρα με έμπειρο προσωπικό.

Η διαδικασία πρέπει να εκτελείται με χρήση πρωτοκόλλων ΑΦ που η χρήση τους έχει τεκμηριωθεί σε περισσότερους των 10 ασθενών.24,25 Δύναται να χρησιμοποιηθούν τόσο ή παρεντερική όσο και η perosχορήγηση του φαρμάκου. Η perosοδός θεωρείται ασφαλέστερη και απλούστερη επιλογή δεν είναι όμως στις περισσότερες φορές εφικτή καθώς σε πλήθος σκευασμάτων όπως χημειοθεραπευτικά σκευάσματα26, αντιμικροβιακά, ινσουλίνες27 και μονοκλωνικά αντισώματα28 η ενδοφλέβια χορήγηση αποτελεί την μόνη επιλογή.

Στα δημοσιευμένα πρωτόκολλα η αρχική δόση κυμαίνεται μεταξύ 1/10 000 και 1/100 της πλήρους θεραπευτικής δόσης24-29 αλλά ενίοτε εξατομικεύεται σε ακόμη μικρότερες ποσότητες ιδιαίτερα σε ιστορικό σοβαρής, απειλητικής για την ζωή αντίδρασης. Στην περίπτωση που οι IDsδοκιμασίες ήταν θετικές η αραίωση του διαλύματος που παρήγαγε θετική δοκιμασία δύναται να χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό της αρχικής δόσης. Στις σοβαρές αντιδράσεις συνιστάται τροποποίηση του πρωτοκόλλου (πχ. μείωση αρχικής δόσης, ελάττωση του ρυθμού έγχυσης, αύξηση των βημάτων χορήγησης της δόσης έως την επίτευξη της τελικής ή αύξηση του μεσοδιαστήματος των δόσεων στην perosχορήγηση).22

Στα περισσότερα πρωτόκολλα η δόση διπλασιάζεται κάθε 15-20 λεπτά μέσα σε αρκετές ώρες έως την επίτευξη της θεραπευτικής δόσης. Σημαντικές διαφοροποιήσεις παρατηρούνται τόσο στον ρυθμό αύξησης της δόσης ή στο τελικό βήμα. Πρωτόκολλα με μεγάλη αύξηση της δόσης ανά βήμα σχετίζονται με μεγαλύτερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών. Πειραματικά μοντέλα απέδειξαν ότι η επιτυχής επαγωγή ανοχής εξαρτάται τόσο από τη δόση όσο και από το χρόνο, καθώς υψηλές δόσεις χορηγούμενες σε σύντομο χρονικό διάστημα σχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένη απελευθέρωση μεσολαβητών.30 Στο πλέον χρησιμοποιούμενο παγκοσμίως πρωτόκολλο της Castellsκαι συν. το 90% της δόσης χορηγείται στο τελικό βήμα που διαρκεί περίπου 180 λεπτά. 24-26

Παρά τον καλό σχεδιασμό και την τήρηση της διαδικασίας ενίοτε συμβαίνουν αντιδράσεις κατά την ΑΦ. Οι αντιδράσεις αυτές (breakthroughreactions) παρατηρούνται συνήθως στον πρώτο κύκλο ΑΦ σε φάρμακα όπως μονοκλωνικά και χημειοθεραπευτικά που απαιτούν επανειλημμένα την επανάληψη της ΑΦ καθώς η ανοχή χάνεται στο μεσοδιάστημα, και είναι συνήθως απούσες ή ηπιότερες στους επόμενους κύκλους. Πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση και να αντιμετωπίζονται άμεσα ενώ μετά την υποχώρηση τους, αν δεν είναι ιδιαιτέρως σοβαρές, επιχειρείται επανέναρξη της ΑΦ από το τελευταίο ανεκτό βήμα ή ένα πριν.25,28 Σημειώνεται ότι διακοπή άνω των 30 λεπτών και σοβαρές αντιδράσεις αποτελούν λόγο οριστικής διακοπής και επανασχεδιασμού του πρωτοκόλλου για εφαρμογή σε εύθετο χρόνο.

Όσον αφορά την ΑΦ σε επιβραδυνόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας τα δεδομένα είναι σαφώς λιγότερα και αντικρουόμενα. Σύμφωνα με τις πρόσφατα διατυπωθείσες θέσεις ομοφωνίας του EAACIη απευαισθητοποίηση στις επιβραδυνόμενες αντιδράσεις πρέπει να περιορίζεται στην μη επιπλεγμένες περιπτώσεις του κηλιδοβλατιδώδους φαρμακευτικού εξανθήματος ή του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος. Αντίθετα στις σοβαρές δερματικές ή τις συστηματικές επιβραδυνόμενες αντιδράσεις δεν έχει θέση.31

4.2.Ενδείξεις και αντενδείξεις απευαισθητοποίησης

Ι. η απευαισθητοποίηση σε φάρμακα ενδείκνυται όταν11,12,22:

  • Το υπεύθυνο για την αντίδραση φάρμακο είναι αναντικατάστατο (πχ. πενικιλλίνη σε έγκυες γυναίκες με σύφιλη ή χημειοθεραπευόμενους με αντίδραση στα παράγωγα πλατίνας)
  • Το υπεύθυνο φάρμακο είναι πιο αποτελεσματικό από τα εναλλακτικά σκευάσματα (πχ. ειδικά αντιβιοτικά σε ασθενείς με κυστική ίνωση ή φυματίωση, η co-trimoxazoleσε HIV-θετικούς ασθενείς για την προφύλαξη από Pneumocystisjirovecii, ασπιρίνη σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα) ή έχει ένα μοναδικό μηχανισμό δράσης (πχ. ασπιρίνη στην επιδεινούμενη από ΜΣΑΦ αναπνευστική νόσο με ή χωρίς ρινικούς πολύποδες)

ΙΙ. Η απευαισθητοποίηση αντενδείκνυται απολύτως όταν:

  • Ο ασθενής έχει ιστορικό σοβαρών ανοσολογικών αντιδράσεων (πχ. κυτταροπενία, ορονοσία),  αγγειίτιδα, ή εμφάνιση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων της κατηγορίας των φυσαλιδωδών εξανθημάτων όπως SJS, TEN, DRESSή AGEP.

ΙΙ. Η διενέργεια απευαισθητοποίησης δεν ενδείκνυνται όταν

  • Ο ασθενής έχει υψηλό κίνδυνο λόγω συν-νοσηροτήτων όπως οι πάσχοντες από μη ελεγχόμενο άσθμα (FEV1<70% της προβλεπόμενης τιμής), οι αιμοδυναμικά ασταθείς ή όσοι πάσχουν από σοβαρή καρδιοπάθεια (καρδιακή ανεπάρκεια ή στεφανιαία νόσο)

Σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αναστολείς, όσους έχουν ιστορικό σοβαρής αναφυλαξίας καθώς και σε πάσχοντες από ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια ή άλλα σοβαρά νοσήματα η απευαισθητοποίηση πρέπει να διενεργείται μόνο μετά από εξατομικευμένη στάθμιση του οφέλους σε σχέση με τον κίνδυνο.

4.3. Έκβαση απευαισθητοποίησης

Η επιτυχής απευαισθητοποίηση συνίσταται στην χορήγηση της πλήρους θεραπευτικής δόσης και στην περαιτέρω ανοχή του ασθενούς στις επόμενες δόσεις μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Η ευρεία χρήση της απευαισθητοποίησης και ιδιαίτερα σε φάρμακα όπως βιολογικούς παράγοντες και χημειοθεραπευτικά σκευάσματα είχε εγείρει αρχικά προβληματισμούς κατά πόσο η τροποποίηση στον τρόπο χορήγησης θα μπορούσε να συνδυαστεί με μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά έχει καταδειχτεί ότι η κλινική αποτελεσματικότητα των χημειοθεραπευτικών δεν διαφοροποιείται στους ασθενείς που τα έλαβαν με ΑΦ.26,32

Η απευαισθητοποίηση αποτελεί αναμφίβολα μια διαδικασία υψηλού κινδύνου που μπορεί να προκαλέσει αναφυλαξία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την ΑΦ είναι συνήθως ήπιες και αντιμετωπίζονται εύκολα. Ήπιες αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 30-80% ασθενών που υποβλήθηκαν σε ΑΦ σε β-λακταμικά αντιβιοτικά.33,34 Αντίστοιχα στη μεγαλύτερη σειρά απευαισθητοποιήσεων σε χημειοθεραπευτικά σε 413 διαδικασίες ΑΦ το 29,9% εμφάνισε ήπιες αντιδράσεις και μόλις το 5,8% εμφάνισε σοβαρές αναφυλακτικές αντιδράσεις.26 Αξίζει να αναφερθεί ότι δεν υπάρχει στην βιβλιογραφία αναφορά θανάτου την τελευταία δεκαετία λόγω διενέργειας απευαισθητοποίησης σε καρκινοπαθείς ή ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα.

5. Συμπεράσματα

Η φαρμακευτική αλλεργία αποτελεί ένα δισεπίλυτο γρίφο που όμως μπορεί να βρει απαντήσεις όταν εφαρμοστούν συστηματικά και με ακρίβεια οι μέθοδοι που συμπεριλαμβάνονται στην διαγνωστική της προσπέλαση. Η δοκιμασία πρόκλησης αποτελεί αναμφίβολα την μέθοδο εκλογής για την επιβεβαίωση της διάγνωσης και την τεκμηρίωση της ασφάλειας εναλλακτικών σκευασμάτων. Αντίστοιχα η απευαισθητοποίηση είναι ίσως η μόνη ιατρική πράξη που μπορεί να εγγυηθεί στον αλλεργικό ασθενή σε φάρμακο την συνέχιση της θεραπείας του με το αποτελεσματικό σκεύασμα που είναι αναντικατάστατο για την θεραπεία του.

Πρέπει όμως να τονιστεί ότι για να ισχύουν τα ανωτέρω πρέπει να τηρούνται όλες οι προαναφερθείσες συνθήκες ασφάλειας και οι πράξεις αυτές να διενεργούνται από έμπειρο προσωπικό που είναι σε θέση να αντιμετωπίσει κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια.

Βιβλιογραφία

1.Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005, 5:309–316.

2. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:832–8363

3. Bircher AJ, Scherer Hofmeier K. Drug hypersensitivity reactions: Inconsistency in the use of the classification of immediate and non immediate reactions. J Allergy Clin Immunol 2012, 129:263–264; author reply 265–266.

4. Demoly P, Pichler W, Pirmohamed M, Romano A. Important questions in Allergy:1–drug allergy/hypersensitivity. Allergy 2008, 63:616–619

5. Demoly P, Kropf R, Bircher A, Pichler WJ. Drug hypersensitivity: questionnaire. EAACI interest group on drug hypersensitivity. Allergy 1999, 54:999–1003.

6. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA et al. International Consensus on drug allergy. Allergy 2014, 69: 420–437.

7. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs - an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013, 68:702–712.

8. Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002, 57:45–51.

9. Brockow K, Romano A, Aberer W, Bircher AJ, Barbaud A, Bonadonna P et al. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media – a European multicenter study. Allergy 2009, 64:234–241.

10. Mertes PM, Malinovsky JM, Jouffroy L, Aberer W, Terreehorst I, Brockow K et al. Reducing the risk of anaphylaxis during anesthesia: 2011 updated guidelines for clinical practice. J Investig Allergol Clin Immunol 2011, 21:442–453.

11. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 105:259–273.

12. Mirakian R, Ewan PW, Durham SR, Youlten LJ, Dugue P, Friedmann PS et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clin Exp Allergy 2009, 39:43–61.

13. Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003, 58:854–863.

14. Caubet JC, Kaiser L, Lemaitre B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol 2011, 127:218–222.

15. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Alonzi C, Viola M, Bousquet PJ. Diagnosing hypersensitivity reactions to cephalosporins in children. Pediatrics 2008, 122:521–527.

16. Padial A, Antunez C, Blanca-Lopez N, Fernandez TD, Cornejo-Garcia JA, Mayorga C et al. Non-immediate reactions to beta-lactams: diagnostic value of skin testing and drug provocation test. Clin Exp Allergy 2008, 38:822–828.

17. Ponvert C. Diagnosis of allergic and non-allergic hypersensitivity reactions to commonly used drugs and biological substances in children: diagnostic algorithm. Arch Pediatr 2011, 18:486–492.

18. Demoly P, Romano A, Botelho C, Bousquet-Rouanet L, Gaeta F, Silva R et al. Determining the negative predictive value of provocation tests with beta-lactams. Allergy 2010, 65:327–332.

19. Defrance C, Bousquet PJ, Demoly P. Evaluating the negative predictive value of provocation tests with non steroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2011, 66:1410–1414.

20. Solensky R, Earl HS, Gruchalla RS. Lack of penicillin re-sensitization in patients with a history of penicillin allergy after receivingrepeated penicillin courses.Arch Intern Med 2002, 162:822–826.

21. Goldberg A, Confino-Cohen R. Skin testing and oral penicillin challenge in patients with a history of remote penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2008, 100:37–43.

22. Cernadas JR, Brockow K, Romano A, Aberer W, Torres MJ, Bircher A et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity – a consensus statement. Allergy 2010, 65:1357–1366.

23. Castells M. Desensitization for drug allergy. CurrOpin Allergy ClinI mmunol 2006, 6:476– 481.

24. Lee CW, Matulonis UA, Castells MC. Rapid inpatient/outpatient desensitization for chemotherapy hypersensitivity: standard protocol effective in 57 patients for 255 courses. Gynecol Oncol 2005, 99:393–399.

25. Feldweg AM, Lee CW, Matulonis UA, Castells M. Rapid desensitization for hypersensitivity reactions to paclitaxel and docetaxel: a new standard protocol used in 77 successful treatments. Gynecol Oncol 2005, 96:824–829.

26. Castells M, Tennant NM, Sloane DE, Hsu FI, Barrett NA, Hong DI et al. Hypersensitivity reactions to chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008, 122:574– 580.

27. Radermecker RP, Scheen AJ. Allergy reactions to insulin: effects of continuous subcutaneous insulin infusion and insulin analogues. Diabetes Metab Res Rev 2007, 23:348–355.

28. Brennan PJ, Bouza T, Hsu FI, Sloane D, Castells M. Hypersensitivity reactions to mAbs: 105 desensitizations in 23 patients, from evaluation to treatment. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1259–66.

29. Ghosal S, Taylor CJ. Intravenous desensitization toceftazidime in cystic fibrosis patients. J Antimicrob Chemother 1997, 39:556–557.

30. Morales AR, Shah N, Castells M. Antigen IgE desensitization in signal transducer and activator of transcription 6–deficient mast cells by suboptimal doses of antigen. Ann Allergy Asthma Immunol 2005, 94:575–580.

31. Scherer K, Brockow K, Aberer W, Gooi JH, Demoly P, Romano A et al.; ENDA, the European Network on Drug Allergy and the EAACI Drug Allergy Interest Group. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions – an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy 2011, 68:844–852.

32. Castells M. Drug desensitization in oncology: chemotherapy agents and monoclonal antibodies. In: Pichler W, (ed) Drug Hypersensitivity. KargerVerlag, Bern, 2007:413–425.

33. Wendel GD Jr, Stark BJ, Jamison RB, Molina RD, Sullivan TJ. Penicillin allergy anddesensitization in serious infections during pregnancy. N Engl J Med 1985, 312:1229–1232.

34. Βurrows JA, Toon M, Bell SC. Antibiotic desensitization in adults with cystic fibrosis. Respirology2003, 8:359–364.

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Μιχαήλ Π. Μακρής

Αλλεργιολόγος

Επιμελητής Α’ ΕΣΥ

Υπεύθυνος Μονάδας Αλλεργιολογίας “Δ.Χ. Καλογερομήτρος”, 2η Κλινική Δερματικών και Αφροδισίων Νόσων Πανεπιστημίου Αθηνών, ΠΓΝ «Αττικόν»

E-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.