Εκτύπωση

Κνίδωση: Ταξινόμηση, διαγνωστική προσπέλαση και θεραπευτικοί χειρισμοί



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 1)
Σελίδες 72-88





 

 

Φώτης Ψαρρός1,*

1Αλλεργιολογικό τμήμα Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών, Αθήνα

 

Άρθρο ανασκόπησης

Περίληψη

Η κνίδωση είναι μια συχνή, αλλεργική νόσος που προκαλείται από αποκοκκίωση μαστοκυττάρων και εμφανίζεται με τη μορφή πομφών ή/και αγγειοοιδήματος.. Η πιθανότητα να εμφανίσει κάποιος κνίδωση στη διάρκεια της ζωής του (δια βίου επιπολασμός) υπολογίζεται σε 20%. Η χρόνια κνίδωση διαρκεί περισσότερο από 6 εβδομάδες και συχνά προκαλεί επηρεασμό της ποιότητας ζωής, της απόδοσης στο σχολείο και στην εργασία . Συχνά, οι κλασσικές θεραπευτικές επιλογές αποτυγχάνουν να ελέγξουν τη νόσο. Η χρόνια κνίδωση προκαλεί συχνά σημαντική συναισθηματική και οικονομική επιβάρυνση για τον ασθενή και τον οδηγεί σε μια οδύσσεια μεταξύ ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων.

Πρόσφατα, δύο σημαντικές επιστημονικές ομάδες, από τη μία η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργίας και Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI) και από την άλλη, η Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας Άσθματος και Ανοσολογίας (AAAAI) δημοσίευσαν κατευθυντήριες οδηγίες κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση και το χειρισσμό ασθενών με κνίδωση

 Η παρούσα ανασκόπηση εξετάζει τον ορισμό και την ταξινόμηση της κνίδωσης, λαμβάνοντας υπόψη την πρόσφατη πρόοδο σε ότι αφορά τους παθογενετικούς μηχανισμούς, τους παράγοντες και τα αίτια που την προκαλούν. Επιπλέον, περιγράφει διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις βασισμένες σε αποδείξεις όπως αυτές προκύπτουν από την εκτεταμένη αναψηλάφησή της της βιβλιογραφίας.

Λέξεις Κλειδιά: Κνίδωση, Ταξινόμηση, Διάγνωση, Θεραπεία, Κατευθυντήριες Οδηγίες

Summary

Psarros F (Athens): Urtcaria: Classification, diagnosis, and management of urticaria. 

Urticaria is a frequent, mast cell-driven disease, presenting with wheals, angioedema, or both. The life-time prevalence for acute urticaria is approximately 20%. Chronic spontaneous urticaria and other chronic forms of urticaria do not only cause a decrease in quality of life, but also affect performance at work and school and, as such, are members of the group of severe allergic diseases. The disease carries a significant emotional and economic burden for the patient and often results in an odyssey between doctors of different specialities.

Two major consensus groups, European Academy of Allergy and Clinical immunology (EAACI)// World Allergy Organization (WAO) and the American Academy of Allergy Asthma and Immunology (AAAAI) Joint Task Force, have written guidelines on the diagnosis and management of urticaria.

 This review covers the definition and classification of urticaria, taking into account the recent progress in identifying its causes, eliciting factors and pathomechanisms. In addition, it outlines evidence-based diagnostic and therapeutic approaches for the different subtypes of urticaria.

Keywords:Urticaria, Classification, Diagnosis, Treatment, Guidelines

Κυρίως Άρθρο

1. Εισαγωγή-Ορισμοί

Η κνίδωση εξ’ ορισμού χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση στο δέρμα πομφών μικρής διάρκειας, εξ αιτίας διαφυγής πλάσματος στο γύρω συνδετικό ιστό1. Οι πομφοί είναι συνήθως ωχροί στο κέντρο, με περιβάλλον ερύθημα και προκαλούν κνησμό.

Η κνίδωση μπορεί να συνυπάρχει με το Αγγειοοίδημα το οποίο είναι βαθύτερο οίδημα του δέρματος ή και των βλεννογόνων, είναι συνήθως ωχρό, άκνησμο, λίγο επώδυνο και διαρκεί περισσότερο από τις κνιδωτικές πλάκες

Η κνίδωση και το αγγειοοίδημα αποτελούν συμπτώματα που καλύπτουν μια πολύ μεγάλη ποικιλία ετερογενών νοσημάτων με διαφορετική βαρύτητα και πρόγνωση.

Στην ταξινόμηση κατά ICD-10 (κωδικός L-50) αναφέρονται 10 υποκατηγορίες κνίδωσης (L-50.0 έως L50.9). Η δύσχρηστη κλινική χρησιμοποίησή επιβάλλει την αλλαγή της στην επόμενη έκδοση ταξινόμησης2

Στο πλαίσιο του άρθρου αυτού θα χρησιμοποιηθούν οι ορισμοί, και η ταξινόμηση που ακολουθούν διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες.3-5

2. Ταξινόμηση

Ανάλογα με τη διάρκεια, χωρίζουμε την κνίδωση σε οξεία και χρόνια, χρησιμοποιώντας ως συμβατικό όριο τις 6 εβδομάδες.

 Η οξεία κνίδωση θα πρέπει να διαφοροποιηθεί από την κνιδωτική αντίδραση η οποία είναι σύμπτωμα της συστηματικής αναφυλαξίας καθώς η προσέγγιση και θεραπευτική της αντιμετώπιση είναι διαφορετικές

 Ο όρος χρόνια κνίδωση χρησιμοποιείται, για να περιγράψει την εμφάνιση κνίδωσης με ή χωρίς αγγειοοίδημα, σε καθημερινή (ή σχεδόν καθημερινή) βάση για περισσότερες από έξι εβδομάδες6. Η χρόνια κνίδωση, καθώς και οι οξείες κνιδώσεις που υποτροπιάζουν συχνά, απαιτούν διαγνωστικό έλεγχο και ειδικούς θεραπευτικούς χειρισμούς.

 Η κνίδωση διακρίνεται επίσης σε αυθόρμητη/ιδιοπαθή (spontaneous) και επαγόμενη (inducible), όταν μπορεί να αναπαράγεται από σταθερό (συνήθως φυσικό ) ερέθισμα. Ο όρος χρόνια αυθόρμητη κνίδωση δεν χαρακτηρίζει το αίτιο, ούτε την παθοφυσιολογία και συχνά χρησιμοποιείται ως συνώνυμο της χρόνιας ιδιοπαθούς κνίδωσης (μη αναγνωρίσιμο αίτιο). Αυτή η γενίκευση δεν είναι πλέον ικανοποιητική αφού 30-50% των χρόνιων κνιδώσεων έχει αυτοάνοση βάση7.

Βιβλιογραφικά δεδομένα και μελέτες που αφορούν στη χρόνια αυτοάνοση κνίδωση συσσωρεύονται συνεχώς στη βιβλιογραφία, αλλά αφορούν σχεδόν αποκλειστικά ενήλικες. Ακόμα και οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες περιέχουν ελάχιστη πληροφορία για τα παιδιά, η οποία βασίζεται σε μελέτες που έχουν γίνει σε ενήλικες6, 8, 9

Η σύγχρονη ταξινόμηση της κνίδωσης φαίνεται στον πίνακα 1. Η ταξινόμηση αυτή με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά είναι ιδιαίτερα χρήσιμη. Η αναγνώριση του τύπου της κνίδωσης καθορίζει τόσο τη διαγνωστική, όσο και τη θεραπευτική προσπέλαση του ασθενούς10.

Πίνακας 1: Ταξινόμηση κνίδωσης

Κατηγορία

Υποκατηγορία

Ορισμός

Αυθόρμητη Κνίδωση

 

Οξεία κνίδωση

Αυτόματοι πομφοί διάρκειας <6εβδομάδων

Χρόνια κνίδωση

Αυτόματοι πομφοί διάρκειας >6εβδομάδων

Φυσικές Κνιδώσεις

 

Δερμογραφισμός

Πρόκληση από γραμμική πίεση στο δέρμα (εμφάνιση πομφών μέσα σε 1-5 λεπτά)

Κνίδωση εκ ψύχους

Πρόκληση από επαφή με ψυχρά αντικείμενα (πχ νερό , αέρας)

Εντοπισμένη κνίδωση από θερμότητα

Πρόκληση από εντοπισμένη θερμότητα

Ηλιακή κνίδωση

Πρόκληση από ηλιακή ακτινοβολία

Κνίδωση εκ πιέσεως επιβραδυνομένου τύπου

Πρόκληση από εφαρμογή κάθετης πίεσης στο δέρμα. (Εμφάνιση πομφών 3-8 ώρες αργότερα)

Κνίδωση-Αγγειοοίδημα εκ δονήσεως

Πρόκληση από δόνηση

Άλλες Κνιδώσεις

Χολινεργική κνίδωση

Πρόκληση από αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος

Υδατογενής κνίδωση

Πρόκληση από νερό

Κνίδωση εξ επαφής

Πρόκληση από επαφή με «κνιδωγενείς» ουσίες

Κνίδωση-Αναφυλαξία από άσκηση

Πρόκληση από άσκηση

3. Επιδημιολογία

Εκτιμάται ότι το 20-25% των ανθρώπων θα παρουσιάσουν ένα τουλάχιστον επεισόδιο κνίδωσης στη διάρκεια της ζωής τους, αλλά μόνο το 3% θα εμφανίσει χρόνια κνίδωση11. Η χρόνια κνίδωση είναι δύο φορές συχνότερη στις γυναίκες απ’ ότι στους άνδρες12-14 . Οι μισές περίπου περιπτώσεις ασθενών με χρόνια κνίδωση θα παρουσιάσουν και αγγειοοίδημα, ενώ σε κάποιους το υποτροπιάζον αγγειοοίδημα χωρίς κνίδωση είναι η μοναδική κλινική εκδήλωση.

Στα παιδιά ο επιπολασμός της κνίδωσης εκτιμάται στο 3-4%, ενώ της χρόνιας κνίδωσης μόνο στο 0,1-0,3%. Πρόκειται για μια σπάνια νόσο στα παιδιά και υπολογίζεται ότι μόνο το 10% περίπου των παιδιών με κνίδωση παρουσιάζουν πομφούς για περισσότερο από 6 εβδομάδες 15.

4. Κνίδωση και ποιότητα ζωής

Τα αποτελέσματα στα ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής ασθενών με χρόνια κνίδωση είναι τόσο απογοητευτικά που συγκρίνονται με αυτούς που έχουν περάσει έμφραγμα του μυοκαρδίου16.

Η χρόνια κνίδωση δεν απειλεί τη ζωή των ασθενών δημιουργεί όμως σοβαρότατα προβλήματα στους ίδιους αλλά και στην οικογένειά τους. Το άγχος της αναζήτησης του αιτίου και η αγωνία για την σοβαρότητα και τη διάρκειά του προβλήματος έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην ψυχοσύνθεσή τους.17-22 Περίπου 18 ημέρες απουσίας από το σχολείο και ελαττωμένες σχολικές επιδόσεις καταγράφονται στα παιδιά με χρόνια κνίδωση23.

5.  Διαγνωστική προσπέλαση

Η αρχική αξιολόγηση του ασθενή με κνίδωση έχει μεγάλη σημασία, τόσο για την ορθή διάγνωση όσο και για την αποτελεσματική θεραπεία. Οι βασικοί άξονες πάνω στους οποίους θα πρέπει να κινηθεί ο θεράποντας ιατρός είναι τέσσερεις:

 1. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης και ο αποκλεισμός άλλων καταστάσεων.

 2. Ο προσδιορισμός του τύπου της κνίδωσης και του αγγειοοιδήματος,

 3. Η εκτίμηση της έντασης και της βαρύτητας της νόσου και

 4. Αντιμετώπιση της κνίδωσης και η επιλογής της κατάλληλης θεραπείας.

Η ουσιαστική, προσεκτική, και λεπτομερής, αναζήτηση των πληροφοριών είναι το σημαντικότερο βήμα. Ο χρόνος έναρξης των εξανθημάτων, η διάρκεια, η εντόπιση, η ύπαρξη ευρημάτων στην κλινική εξέταση είναι σημαντικά στοιχεία που πρέπει να αναζητούνται, ώστε να καθοριστεί η βαρύτητα της κνίδωσης, αλλά και η πιθανότητα ύπαρξης υποκείμενης νόσου. Η διάγνωση της κνίδωσης είναι κατά βάση κλινική και πρέπει να στηρίζεται στο ιστορικό και στην κλινική εξέταση.1, 6, 24-26

Στην οξεία και στηνοξεία υποτροπιάζουσα κνίδωσηδεν απαιτείται ειδικός διαγνωστικός έλεγχος εκτός αν «επιβάλλεται» από το ιστορικό. Στις περιπτώσεις των «αλλεργικών» (IgE) κνιδώσεων, η αποκάλυψη του αιτίου (πχ τροφές, αντιβιοτικά, latex) βασίζεται στις δερματικές δοκιμασίες δια νυγμού (SPT) και στην ανίχνευση της ειδικής IgE στον ορό (CAP). Τα αποτελέσματα πρέπει να συσχετίζονται και να αξιολογούνται πάντα σύμφωνα με το κλινικό ιστορικό. Δοκιμασίες πρόκλησης σε ειδικά αλλεργιολογικά κέντρα επιβεβαιώνουν τη συσχέτιση σε περιπτώσεις τροφικής ή φαρμακευτικής αλλεργίας10.

Στη χρόνια κνίδωση, η εργαστηριακή προσέγγιση πρέπει να είναι στοχευμένη, καθώς ο εξονυχιστικός έλεγχος προς κάθε κατεύθυνση, σπάνια έχει αποτέλεσμα.27, 28 Το ιστορικό και η κλινική εξέταση θα κατευθύνουν τη σκέψη του ειδικού, ώστε να προβεί σε ειδικές δοκιμασίες και παρακλινικές εξετάσεις.

Οι φυσικές κνιδώσεις απαιτούν ειδικές δοκιμασίες πρόκλησης για την επιβεβαίωση της διάγνωσης.29, 30

Τέλος, ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει για τις περιπτώσεις εκείνες όπου υπάρχει υποτροπιάζον αγγειοοίδημα χωρίς κνίδωση.  Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να μετράται το C4 και εφόσον είναι χαμηλό, τότε θα πρέπει να προβαίνουμε σε μέτρηση του αναστολέα της C1 εστεράσης (C1inh αντιγονικό και λειτουργικό τίτλο).31, 32 Το αγγειοοίδημα από κληρονομική ή επίκτητη ανεπάρκεια της C1 εστεράσης καθώς και το βραδυκινικό αγγειοοίδημα απαιτούν διαφορετική αντιμετώπιση και διαφορετικό θεραπευτικό πρωτόκολλο.

 


Σχήμα 1: Διαγνωστικός αλγόριθμος για την Κνίδωση και το Αγγειοοίδημα

Συντμήσεις: α-ΜΕΑ αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, HAE: Κληρονομικό Αγγειοοίδημα, AAE: Επίκτητο Αγγειοοίδημα, AID: Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα

6.  Θεραπεία Κνίδωσης

Οι θεραπευτικοί χειρισμοί της Κνίδωσης συμπεριλαμβάνουν τους δύο άξονες

6.1   Προσδιορισμός και αποκλεισμός των αιτιολογικών παραγόντων

Η χρήση του θεραπευτικού αυτού χειρισμού προϋποθέτει την ακριβή διάγνωση σύμφωνα με τους παραπάνω διαγνωστικούς αλγόριθμους

Τα συχνότερα αίτια της οξείας κνίδωσης είναι οι ιογενείς λοιμώξεις, τα φάρμακα (ιδίως τα NSAIDs και τα αντιβιοτικά) και οι τροφές.33, 34 35, 36

Η αναζήτηση των εκλυτικών παραγόντων είναι δύσκολη στην περίπτωση των χρόνιων αυθόρμητων κνιδώσεων και προϋποθέτει, όχι μόνο την ύφεση των συμπτωμάτων με την αποφυγή τους, αλλά και την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων με την επανεισαγωγή τους.5 Ο ακριβής προσδιορισμός της αιτίας δεν είναι δυστυχώς εφικτός στις περισσότερες περιπτώσεις (για παράδειγμα μια λοίμωξη μπορεί να είναι είτε η αιτία, είτε ένας επιβαρυντικός παράγοντας ή απλά μια συννοσηρότητα)

Φάρμακα. Στην περίπτωση που υπάρχει υποψία ότι ένα φάρμακο προκαλεί κνίδωση πρέπει να διακόπτεται άμεσα ή να αντικαθιστάται από άλλης τάξης παρόμοιο φάρμακο. Υπάρχουν σκευάσματα (πχ NSAIDs, α-ΜΕΑ) που όχι μόνο προκαλούν αλλά μπορούν και να επιδεινώσουν μια προϋπάρχουσα  χρόνια κνίδωση.37

Φυσικά ερεθίσματα. Η αποφυγή των ερεθισμάτων που προκαλούν φυσικές κνιδώσεις είναι επιθυμητή, αλλά όχι πάντοτε εφικτή. Οι οδηγίες αποφυγής μπορεί να είναι ευεργετικές, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις ο ουδός πρόκλησης πομφών στο σχετιζόμενο ερέθισμα είναι τόσο μικρός που η αποφυγή είναι πρακτικά αδύνατη. Για παράδειγμα, ο σοβαρός δερμογραφισμός συγχέεται μερικές φορές με χρόνια αυθόρμητη κνίδωση, όταν πομφοί σχηματίζονται με την παραμικρή επαφή με το δέρμα.

Εκρίζωση λοιμογόνων παραγόντων και αντιμετώπιση φλεγμονωδών διεργασιών. Οι ιογενείς λοιμώξεις είναι το συχνότερο αίτιο κνίδωσης- αγγειοοιδήματος κατά την παιδική ηλικία. Η συντριπτική πλειοψηφία των οξέων κνιδώσεων στα παιδιά οφείλονται σε λοιμώξεις του αναπνευστικού.38-40 Οι οξείες κνιδώσεις , όπως και οι περισσότερες ιογενείς λοιμώξεις, είναι εξ ορισμού αυτοπεριοριζόμενες.

Οι χρόνιες λοιμώξεις του αναπνευστικού και του ουροποιητικού από στρεπτόκοκκο και χλαμύδια αντίστοιχα, καθώς και οι λοιμώξεις από H. Pylori, έχουν συνδεθεί με χρόνια κνίδωση.41-43 Επίσης, η ανεύρεση παρασίτων σε ασθενείς με χρόνια κνίδωση αποτελεί παραδοσιακή διαγνωστική προσπάθεια ανεύρεσης του αιτίου αν και τα παράσιτα αποτελούν σπάνιο αίτιο κνίδωσης στις αναπτυγμένες χώρες.1

Χρόνιες φλεγμονώδεις διαδικασίες όπως γαστρίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, χολοκυστίτιδα έχουν συνδεθεί στο παρελθόν με χρόνια κνίδωση.

Παρόλα αυτά όμως η πλειονότητα των ερευνητών, αλλά και η καθημερινή πρακτική δείχνουν ότι οι λοιμώξεις παίζουν εξαιρετικά μικρό ρόλο στην παθογένεια της χρόνιας κνίδωσης15, 44, 45.

Ελάττωση-αδρανοποίηση των λειτουργικών αυτοαντισωμάτων.

Ο Greavesto 1974, ανακαλύπτει ένα παράγοντα στον ορό των ασθενών με χρόνια κνίδωση που απελευθερώνει ισταμίνη σε καλλιέργειες βασεοφίλων υγιών ατόμων46. 10 χρόνια μετά ο Grattan βρίσκει ότι ο παράγοντας αυτός είναι ένα IgG αυτοαντίσωμα έναντι της α-αλυσίδας του υποδοχέα υψηλής συγγένειας (FcεR1) της IgE στα βασεόφιλα και στα μαστοκύτταρα, ή πιο σπάνια έναντι της καθηλωμένης IgE σε αυτά47  Έκτοτε, η ανακάλυψη αυτή επιβεβαιώθηκε από πολλές ερευνητικές ομάδες και ορισμένα από αυτά τα αυτοαντισώματα είναι λειτουργικά. Η παρουσία αυτών των αυτοαντισωμάτων μπορεί να ελεγχθεί με το test αυτόλογου ορού (ASST) ή τη δοκιμασία διέγερσης βασεοφίλων (basotest). Το ASST στον προσδιορισμό των αυτοαντισωμάτων έχει μέτρια ειδικότητα, υψηλή προγνωστική αξία και ευαισθησία που φτάνει το 80-85%.7, 48,49, 50 Τα αντισώματα αυτά είναι τάξης IgG1 και IgG3 και δρούν ισταμινοεκλυτικά μέσω του συστήματος του συμπληρώματος.

Απ ευθείας ελάττωση των λειτουργικών αυτοαντισωμάτων έχει δοκιμαστεί με πλασμαφαίρεση, η οποία έχει παροδικά ευεργετικά αποτελέσματα.51, 52 Επίσης υπάρχουν πολύ καλές και αυξανόμενες αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα ανοσοτροποποιητικών παραγόντων όπως η κυκλοσπορίνη53-57 και η ομαλιζουμάμπη.58-61 Άλλοι ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες όπως, η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη η μεθοτρεξάτη, η κυκλοφωσφαμίδη, η αζαθειοπρίνη και το tacrolimus έχουν περιστασιακά σε περιπτώσεις ανθεκτικών κνιδώσεων. (βλέπε πίνακα 5)62-68 αλλά απέχουν πολύ από το να χαρακτηριστούν ως θεραπεία ρουτίνας για τη χρόνια κνίδωση.

Δίαιτα. Πολλοί ασθενείς πιστεύουν ότι η αιτία της κνίδωσής τους είναι κάποια τροφή. Ενώ η συσχέτιση επεισοδίων οξείας κνίδωσης με τροφές είναι καλά τεκμηριωμένη και προφανής, η συσχέτιση της χρόνιας κνίδωσης με τροφική αλλεργία είναι αμφιλεγόμενη και μάλλον αμελητέα. Η ύπαρξη «ψευδοαλλεργιογόνων» με τη μορφή συντηρητικών και αγγειοδραστικών ουσιών που προκαλούν χρόνια κνίδωση δεν υποστηρίζεται από καλά σχεδιασμένες με προκλήσεις μελέτες. Παρότι ορισμένες δίαιτες αποφυγής χρωστικών και συντηρητικών ουσιών έδειξαν καλά αποτελέσματα στο ένα τρίτο των ασθενών, τα αποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώνονται από άλλους69, 70.

6.2  Συμπτωματική θεραπεία

Επαγωγή ανοχής έχει χρησιμοποιηθεί σε ορισμένους τύπους κνίδωσης όπου εμπλέκεται αποκοκκίωση μαστοκυττάρων. Η κνίδωση εκ ψύχους, η χολινεργική κνίδωση και η ηλιακή κνίδωση αποτελούν παραδείγματα που έχει περιστασιακά εφαρμοστεί. 71

Η κύρια όμως θεραπευτική επιλογή της κνίδωσης είναι η συμπτωματική ανακούφιση Με δεδομένο ότι τα κυριότερα συμπτώματα της κνίδωσης οφείλονται στις δράσεις της ισταμίνης στους Η1 υποδοχείς των ενδοθηλιακών κυττάρων (πομφοί) και των αισθητικών νεύρων (κνησμός), τα Η1 αντιισταμινικά αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας. Σε ορισμένες όμως περιπτώσεις, ιδίως χρόνιας κνίδωσης, παρατηρείται σημαντικού βαθμού κυτταρική διήθηση. Οι ασθενείς αυτοί συχνά είναι ανθεκτικοί στα αντιισταμινικά και απαιτούν ώσεις κορτικοειδών.

 Ο αλγόριθμος φαρμακευτικής αντιμετώπισης της χρόνιας αυθόρμητης κνίδωσης φαίνεται στο σχήμα 2.

Σχήμα 2 Φαρμακευτική Θεραπεία Χρόνιας κνίδωσης (Επεξηγήσεις στο κείμενο)

 

Τα αντιισταμινικά είναι διαθέσιμα για τη θεραπεία της κνίδωσης από το 1950. Όμως τα παλαιότερα αντιισταμινικά (1ης γενιάς) έχουν αντιχολινεργικές και κατασταλτικές δράσεις. Επιπρόσθετα, παρουσιάζουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αλκοόλ και φάρμακα που επηρεάζουν το ΚΝΣ (πχ αναλγητικά, υπνωτικά). Οι αναστολείς της Μονοαμινοξειδάσης αυξάνουν τις αντιχολινεργικές τους δράσεις. Επιπρόσθετα τα αντιισταμινικά πρώτης γενιάς επηρεάζουν τον ύπνο REM και έχουν αρνητική επίδραση στη διαύγεια, στην αντίληψη, στην ικανότητα μάθησης και στην παραγωγικότητα. Για όλους αυτούς τους λόγους δεν προτείνεται η χρησιμοποίηση των αντιισταμινικών 1ης γενιάς ως πρώτη γραμμή αντιμετώπισης της κνίδωσης εκτός από εξατομικευμένες περιπτώσεις. Η πρόταση αυτή στηρίζεται σε πολλές μελέτες που εξετάζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες των παλαιών αντιισταμινικών. Τα αντιισταμινικά νεώτερης γενιάς, εκτός από έλλειψη παρενεργειών παρουσιάζουν υψηλότερη αποτελεσματικότητα και αυξημένη διάρκεια δράσης. Οι σοβαρότερες από τις παραπάνω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με την προμεθαζίνη και τη διφαινυδραμίνη. Η υδροξυζίνη 25-50mg/day μπορεί να δοκιμαστεί πριν από τα παραπάνω αντιισταμινικά, άλλα οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τις ανεπιθύμητες ενέργειες.5, 72-74

Η ανάπτυξη των νεώτερων αντιισταμινικών οδήγησε στη δημιουργία φαρμάκων με μειωμένες κατασταλτικές και αντιχολινεργικές ιδιότητες. Όμως , δύο από τα πρώτα αντιισταμινικά 2ης γενιάς, η αστεμιζόλη και η τερφεναδίνη παρουσίασαν καρδιοτοξικές δράσεις.75-80 Τα αντιισταμινικά αυτά αποσύρθηκαν στις περισσότερες χώρες και δεν κυκλοφορούν στη χώρα μας.

Η περαιτέρω ανάπτυξη των αντιισταμινικών οδήγησε στη δημιουργία της σετιριζίνης, της δεσλοραταδίνης και της φενοφεξαδίνης που αποτελούν τους μη κατασταλτικούς μεταβολίτες των παλαιότερων κατασταλτικών αντιισταμινικών. Πιο πρόσφατα, η λεβοσετιριζίνη, η ακριβαστίνη, η μιζολαστίνη και η εμπαστίνη προστέθηκαν στη λίστα των αντιισταμινικών 2ης γενιάς.

 Το εξαιρετικό profil ασφαλείας των αντιισταμινικών 2ης γενιάς τα καθιστά φάρμακα επιλογής στην πρώτη γραμμή θεραπείας της κνίδωσης (βλέπε σχήμα1). Οι δημοσιευμένες μελέτες δείχνουν ότι η ισχύς των νεώτερων αντιισταμινικών είναι παρόμοια και προς το παρόν δεν μπορεί να γίνει με βεβαιότητα σύγκριση της ισχύος μεταξύ τους, αλλά είναι πιθανόν να υπάρχουν εξατομικευμένες απαντήσεις σε κάθε ασθενή.81, 82

Η αύξηση της δόσης των νεώτερων αντιισταμινικών μέχρι και τετραπλασιασμός της έχει δείξει ότι μπορεί να είναι ευεργετική σε ασθενείς με κνίδωση, ενώ παράλληλα είναι ασφαλής.83-89 Είναι πλέον καθολικά αποδεκτό ότι η αύξηση της δόσης των αντιισταμινικών αποτελεί το επόμενο βήμα της θεραπείας στην κνίδωση (Δεύτερο βήμα θεραπείας, βλ σχήμα 1)

Παρότι τα αντιισταμινικά σε αυξημένες δόσεις ελέγχουν το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με κνίδωση, υπάρχουν περιπτώσεις που δεν ανταποκρίνονται. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παραπεμφθούν στον ειδικό και να λάβουν τα σκευάσματα της τρίτης γραμμής (βλ σχήμα1). Οι προηγούμενες διεθνείς οδηγίες προτείνουν τη χρησιμοποίηση μοντελιουκάστης, Η2 αντιισταμινικών, δαπσόνης, κυκλοσπορίνης Α, και ομαλιζουμάμπης για τη θεραπεία της ανθεκτικής στα αντιισταμινικά κνίδωσης.6 Μια πρόσφατη όμως ανασκόπηση στο Cochraneκατέδειξε ως ανεπαρκή την αποτελεσματικότητα των Η2 αντιισταμινικών.90 H αποτελεσματικότητα της δαψόνης δεν είναι καθόλου ξεκάθαρη και δεν μπορεί να θεωρηθεί ως τρίτη γραμμή θεραπείας στην κνίδωση.91, 92 Αντίθετα, η προσθήκη μοντελιουκάστης μπορεί να είναι ωφέλιμη κάποιες φορές93, 94 Γενικά πάντως η προσθήκη μονελιουκάστης δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά ασθενείς με σοβαρή χρόνια κνίδωση. Αντίθετα, η αποτελεσματικότητα της κυκλοσπορίνης Α σε συνδυασμό με Η1 αντιισταμινικά έχει δειχθεί σε δύο ελεγχόμενες με placebo μελέτες.56, 57 Πρέπει να σημειωθεί ότι η χορήγηση κυκλοσπορίνης συνοδεύεται από υψηλή πιθανότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων, αλλά με πολύ καλύτερο λόγο κινδύνου/ωφέλειας από ότι τα στεροειδή. Η ομαλιζουμάμπη (anti-IgE), έχει δείξει εξαιρετική αποτελεσματικότητα σε 4 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Έχει πολύ καλό profil ασφάλειας και δρα ανεξάρτητα από την ύπαρξη αυτοαντιδραστικότητας και τα επίπεδα της ολικής IgE.60, 95, 96

Τα στεροειδή τόσο στην οξεία, όσο στη χρόνια κνίδωση (ολιγοήμερα σχήματα) μπορεί να είναι χρήσιμα σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή του θεραπευτικού αλγόριθμου.34 Εξάρσεις της χρόνιας κνίδωσης, ιδιαίτερα όταν συνοδεύονται από αγγειοοίδημα, δικαιολογούν αυτή την επιλογή, παρά την έλλειψη καλά σχεδιασμένων μελετών. Υπάρχει ισχυρή σύσταση αποφυγής της μακροχρόνιας χορήγησης κορτικοστεροειδών, λόγω των σημαντικών παρενεργειών τους.

Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών απαντά στις προηγούμενες θεραπευτικές επιλογές. Σε εξατομικευμένες περιπτώσεις λόγω αντενδείξεων ή ελλιπούς αποτελεσματικότητας, απαιτούνται εναλλακτικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Νεώτερες ενδείξεις για διαταραχές στο σύστημα πήξης97 επαναφέρουν στο προσκήνιο παλαιότερες θεραπείες όπως βαρφαρίνη98 ή ηπαρίνη99. Άλλες προτάσεις που έχουν δημοσιευτεί κυρίως ως μεμονωμένα περιστατικά είναι η χορήγηση υδροξυχλωροκίνης100, σουλφασαλαζίνης101, μεθοτρεξάτης65, νιφεδιπίνης102 και ιντερφερόνης.103, 104

Στον πίνακα 5 συνοψίζονται οι θεραπείες που προτείνονται (ή έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν) για την κνίδωση (λεπτομέρειες και βιβλιογραφία στο κυρίως κείμενο)

Πίνακας 5: Θεραπευτικες επιλογές στην κνίδωση

Τύπος Κνίδωσης

Παρέμβαση

Ποιότητα απόδειξης

Ισχύς Σύστασης

Εναλλακτικές παρεμβάσεις σε ελλιπή απάντηση

Ποιότητα απόδειξης

Ισχύς Σύστασης

Οξεία αυθόρμητη κνίδωση

2ης γενιάς Η1 αντιισταμινικό (Η1-ΑΗ)

χαμηλή

Ισχυρή

Πρεδνιζολόνη  2Χ20 mg/dayγια 4 ημέρες (ενήλικες)

Χαμηλή

Ασθενής

Χρόνια αυθόρμητη κνίδωση

2ης γενιάς Η1 αντιισταμινικό

 

Υψηλή

Ισχυρή

 

 

 

 

Αύξηση δόσης μέχρι και 4πλασισμό της

Χαμηλή

Ασθενής

2ης γενιάς Η1 αντιισταμινικό και ομαλιζουμάμπη

Υψηλή

Όλα τα παρακάτω ασθενή

 

 

 

 

2ης γενιάς Η1 αντιισταμινικό και κυκλοσπορίνη

Υψηλή

 

 

 

 

 

2ης γενιάς Η1 αντιισταμινικό και Η2 αντιισταμινικό (σιμετιδίνη)

Πολύ χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μονοθεραπεία

 

 

 

 

 

 

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (δοξεπίνη)

Χαμηλή

 

 

 

 

 

Κετοτιφαίνιο

Χαμηλή

 

 

 

 

 

Υδροξυχλωροκίνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Δαπσόνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Σουλφασαλαζίνη

Πολύ χαμηλή

 

 

 

 

 

Μεθοτρεξάτη

Πολύ χαμηλή

 

 

 

 

 

Στεροειδή

Πολύ χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Άλλες θεραπευτικές επιλογές

 

 

 

 

 

 

Συνδυασμοί

 

 

 

 

 

 

Η1-ΑΗ και στανοζολόλη

Χαμηλή

 

 

 

 

 

Η1-ΑΗ και ζαρφιλιουκάστη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Η1-ΑΗ και μυκοφαινολική μοφετίλη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Η1-ΑΗ και UV-B

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Μονοθεραπεία

 

 

 

 

 

 

Οξατομίδη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Νιφεδιπίνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Βαρφαρίνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Ιντερφερόνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Πλασμαφαίρεση

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Γ-Σφαιρίνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Χορήγηση αυτόλογου ολικού αίματος

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

Φυσικές Κνιδώσεις

 

 

 

 

 

 

 

Αποφυγή του ερεθίσματος

Υψηλή

Ισχυρή

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Συμπτωματικός δερμογραφισμός

2ης γενιάς Η1-ΑΗ

Χαμηλή

Ασθενής

Κετοτιφαίνιο

Πολύ χαμηλή

Όλα τα παρακάτω ασθενή

 

 

 

 

UV-B

Πολύ χαμηλή

 

 

 

 

 

Ομαλιζουμάμπη

Πολύ χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

επιβραδυνόμενη εκ πιέσεως κνίδωση

Μη κατασταλτικά Η1-ΑΗ (σετιριζίνη)

Χαμηλή

Όλα Ασθενή

Μοντελιουκάστη και Η1-ΑΗ (λοραταδίνη)

Πολύ Χαμηλή

Όλες έχουν Ασθενή

 

Υψηλή δόση μη κατασταλτικών H1-HA

Πολύ Χαμηλή

 

Πρεδινιζολόνη 4-20 mg (ενήλικες)

 

 

 

 

 

 

Ομαλιζουμάμπη και Η1-ΑΗ

 

 

 

 

 

 

Άλλες θεραπευτικές επιλογές

 

 

 

 

 

 

Κετοτιφαίνιο και νιμεσουλίδη

Πολύ χαμηλή

 

 

 

 

 

Τοπική Κλομπεταζόλη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Σουλφασαλαζίνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

Κνίδωση εκ ψύχους

2ης γενιάς Η1-ΑΗ

Υψηλή

Ισχυρή

Ομαλιζουμάμπη

Πολύ Χαμηλή

Όλα τα παρακάτω ασθενή

 

Αύξηση δόσης μέχρι και 4πλασισμό της

 

 

Πενικιλίνη im/per os

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Δοξυκυκλίνη per os

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Επαγωγή Ανοχής

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Κυπροεπταδίνη

Χαμηλή

 

 

 

 

 

Κετοτιφαίνιο

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Μοντελιουκάστη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

Ηλιακή Κνίδωση

Μη κατασταλτικό Η1-ΑΗ

Πολύ Χαμηλή

Ασθενής

Επαγωγή ανοχής

Πολύ Χαμηλή

Όλα τα παρακάτω ασθενή

 

 

 

 

Ομαλιζουμάμπη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Άλλες Θεραπευτικές επιλογές

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Πλασμαφαίρεση και PUVA

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Γ-σφαιρίνη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

Χολινεργική Κνίδωση

Μη κατασταλτικά Η1-ΑΗ

Χαμηλή

Ασθενής

Ανοχή Ασκησης

Πολύ Χαμηλή

Όλα τα παρακάτω ασθενή

 

Αύξηση δόσης Η1-ΑΗ

Χαμηλή

Ασθενής

Ομαλιζουμάμπη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Άλλες θεραπευτικές επιλογές

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Κετοτιφαίνιο

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

Νταναζόλη

Πολύ Χαμηλή

 

 

 

 

 

 

 

 

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων και η ισχύς της σύστασης αναλύονται στο Παράρτημα Α και Β αντίστοιχα

7. Συμπεράσματα

Η κνίδωση και το αγγειοοίδημα είναι καταστάσεις που απασχολούν ένα μεγάλο τμήμα του πληθυσμού και συχνά αντιμετωπίζονται από ιατρούς πρωτοβάθμιας φροντίδας. Δεν πρέπει να λησμονούμε ότι η κοινή κλινική εικόνα των πομφών καλύπτει μια πολύ μεγάλη ποικιλία ετερογενών νοσημάτων με διαφορετική βαρύτητα και πρόγνωση. Το ενδελεχές ιστορικό και η φυσική εξέταση αποτελούν τα κλειδιά για την ανάδειξη των υποκείμενων αιτιών και καθοδηγούν τη διαγνωστική σκέψη και τις θεραπευτικές επιλογές.

Η χρόνια αυθόρμητη/ιδιοπαθής κνίδωση παραμένει μια αινιγματική οντότητα ως προς την αιτιολογία και τη παθοφυσιολογία της και συχνά είναι επίμονη, ανθεκτική στη θεραπεία. Η εφαρμογή των σύγχρονων κατευθυντήριων οδηγιών αλλά και η παραπομπή στον ειδικό αλλεργιολόγο τις περισσότερες φορές είναι απαραίτητα για το σωστό χειρισμό των ασθενών αυτών.

Παράρτημα A

Το επίπεδο της Ποιότητας των Αποδείξεων που χρησιμοποιείται ακολουθεί τη μεθοδολογία των οδηγιών SIGN(ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork).

1++

Υψηλής ποιότητας μετααναλύσεις, συστηματικές ανασκοπήσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (RCT)

1+

Ορθά διεξαγμένες μετααναλύσεις συστηματικές ανασκοπήσεις RCTή RTCμε χαμηλό κίνδυνο bias

1-

Μετααναλύσεις, συστηματικές  ανασκοπήσεις RCTή RTCμε υψηλό κίνδυνο bias

2++

Υψηλής ποιότητας συστηματικές ανασκοπήσεις,  μελέτες ασθενών μαρτύρων (casecontrolled) ή μελετών κοόρτης (cohort)

Μελέτες Casecontrolled  ή cohortυψηλής ποιότητας με πολύ χαμηλό κίνδυνο biasή τυχαιότητας και υψηλή πιθανότητα η συσχέτιση να είναι αιτιολογική

2+

Casecontrolledή cohortμελέτες με χαμηλό κίνδυνο biasή τυχαιότητας και μέτρια πιθανότητα ότι η συσχέτιση είναι αιτιολογική

2-

Casecontrolledή cohortμελέτες με υψηλό κίνδυνο biasή τυχαιότητας και υψηλή πιθανότητα ότι η συσχέτιση δεν είναι αιτιολογική

3

Άλλες μη στοιχειοθετημένες μελέτες (πχ περιστατικά, σειρά περιστατικών)

4

Άποψη ειδικών

 

Επίπεδο SIGN

Ποιότητα Απόδειξης GRADE

1++

Υψηλή

1+

Μέτρια

1-

Χαμηλή

2++

Χαμηλή

2+

Χαμηλή

2-

Πολύ Χαμηλή

3

Πολύ Χαμηλή

4

Πολύ Χαμηλή

Παράρτημα Β

Οι συστάσεις κατηγοριοποιούνται σε ισχυρές και ασθενείς , όπως προτείνεται από τη μεθοδολογία GRADE (βλ παράρτημα Α)105

Όταν για μια θεραπευτική παρέμβαση οι συστάσεις είναι Ισχυρές τότε:

  • Οι περισσότεροι ασθενείς θα πρέπει να ακολουθήσουν την παρέμβαση αυτή
  • Οι περισσότεροι ιατροί με καλή ενημέρωση θα επέλεγαν την προτεινόμενη πρακτική δράσης, και μόνο μια μικρή μειοψηφία θα την απέρριπτε
  • Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον καθορισμό οδηγιών από φορείς χάραξης στρατηγικής ή ως δείκτης ποιοτικής αξιολόγησης

Όταν για μια θεραπευτική παρέμβαση οι συστάσεις είναι Ασθενείς τότε:

  • Αρκετοί από τους ασθενείς μπορούν να επιλέξουν να ακολουθήσουν την παρέμβαση ενώ άλλοι δεν θα το επιλέξουν.
  • Πολλοί ιατροί με καλή ενημέρωση επέλεγαν την προτεινόμενη πρακτική αλλά ένα μικρό ποσοστό θα την απέρριπτε. Οι ιατροί θα πρέπει να αναγνωρίσουν ότι υπήρχαν πολλές διαφορετικές επιλογές και να εξατομικεύουν τη δράση τους ανάλογα με τον ασθενή. Οι ασθενείς συστάσεις αφορούν επιλογές και αξιολογήσεις με μεγάλη απόκλιση.
  • Η χρησιμοποίησή τους για τον καθορισμό στρατηγικής ή ως δείκτη ποιοτικής αξιολόγησης προϋποθέτει εκτεταμένη διαβούλευση και συμμετοχή πολλών εμπλεκομένων

Βιβλιογραφία

1.         Greaves MW, Kaplan AP. Urticaria and angioedema. 2nd ed. New York: Informa Healthcare; 2009. ix, 455 p., 16 p. of plates p.

2.         Regan DG, Wood JG, Benevent C, Ali H, Smith LW, Robertson PW, et al. Estimating the critical immunity threshold for preventing hepatitis A outbreaks in men who have sex with men. Epidemiology and infection. 2015:1-10.

3.         Powell RJ, Leech SC, Till S, Huber PA, Nasser SM, Clark AT. BSACI guideline for the management of chronic urticaria and angioedema. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2015;45(3):547-65.

4.         Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(5):1270-7.

5.         Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, Gimenez-Arnau AM, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy. 2009;64(10):1427-43.

6.         Golovyashkina N, Penazzi L, Ballatore C, Smith AB, 3rd, Bakota L, Brandt R. Region-specific dendritic simplification induced by Abeta, mediated by tau via dysregulation of microtubule dynamics: a mechanistic distinct event from other neurodegenerative processes. Molecular neurodegeneration. 2015;10(1):60.

7.         Cherrez Ojeda I, Cruz E, Leon R, Mantilla R, Guerrero T, Soria J, et al. Chronic autoimmune urticaria in children. Allergologia et immunopathologia. 2009;37(1):43-7.

8.         Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, Leech SC, Dixon TA, Clark AT, et al. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2007;37(5):631-50.

9.         Fisher TL, Seils J, Reilly C, Litwin V, Green L, Salkowitz-Bokal J, et al. Saturation monitoring of VX15/2503, a novel semaphorin 4D-specific antibody, in clinical trials. Cytometry Part B, Clinical cytometry. 2015.

10.       Grattan CE, Humphreys F. Guidelines for evaluation and management of urticaria in adults and children. Br J Dermatol. 2007;157(6):1116-23.

11.       Smith BJ, Boothe MA, Fiddler BA, Lozano TM, Rahi RK, Krzmarzick MJ. Enumeration of Organohalide Respirers in Municipal Wastewater Anaerobic Digesters. Microbiology insights. 2015;8(Suppl 2):9-14.

12.       Bakke P, Gulsvik A, Eide GE. Hay fever, eczema and urticaria in southwest Norway. Lifetime prevalences and association with sex, age, smoking habits, occupational airborne exposures and respiratory symptoms. Allergy. 1990;45(7):515-22.

13.       Gaig P, Olona M, Munoz Lejarazu D, Caballero MT, Dominguez FJ, Echechipia S, et al. Epidemiology of urticaria in Spain. J Investig Allergol Clin Immunol. 2004;14(3):214-20.

14.       Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med. 1995;332(26):1767-72.

15.       Jirapongsananuruk O, Pongpreuksa S, Sangacharoenkit P, Visitsunthorn N, Vichyanond P. Identification of the etiologies of chronic urticaria in children: a prospective study of 94 patients. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2010;21(3):508-14.

16.       Baiardini I, Giardini A, Pasquali M, Dignetti P, Guerra L, Specchia C, et al. Quality of life and patients' satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy. 2003;58(7):621-3.

17.       Smith HA, Gangopadhyay M, Goben CM, Jacobowski NL, Chestnut MH, Savage S, et al. The Preschool Confusion Assessment Method for the ICU: Valid and Reliable Delirium Monitoring for Critically Ill Infants and Children. Critical care medicine. 2015.

18.       Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, Bousquet PJ, Bousquet J, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2)LEN task force report. Allergy. 2011;66(3):317-30.

19.       O'Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, Morgan M, Greaves MW. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol. 1997;136(2):197-201.

20.       Koti I, Weller K, Makris M, Tiligada E, Psaltopoulou T, Papageorgiou C, et al. Disease activity only moderately correlates with quality of life impairment in patients with chronic spontaneous urticaria. Dermatology. 2013;226(4):371-9.

21.       Maurer M, Ortonne JP, Zuberbier T. Chronic urticaria: a patient survey on quality-of-life, treatment usage and doctor-patient relation. Allergy. 2009;64(4):581-8.

22.       Weldon DR. Quality of life in patients with urticaria. Allergy Asthma Proc. 2006;27(2):96-9.

23.       Ferrer M. Epidemiology, healthcare, resources, use and clinical features of different types of urticaria. Alergologica 2005. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19 Suppl 2:21-6.

24.       Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M, Knol EF, Maurer M, Raap U, et al. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy. 2013;68(1):27-36.

25.       Magerl M, Borzova E, Gimenez-Arnau A, Grattan CE, Lawlor F, Mathelier-Fusade P, et al. The definition and diagnostic testing of physical and cholinergic urticarias--EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV consensus panel recommendations. Allergy. 2009;64(12):1715-21.

26.       Echols BS, Smith AJ, Gardinali PR, Rand GM. The use of ephyrae of a scyphozoan jellyfish, Aurelia aurita, in the aquatic toxicological assessment of Macondo oils from the Deepwater Horizon incident. Chemosphere. 2015;144:1893-900.

27.       Smith CR, Persons RK, Smith R. Clinical inquiry. Chronic urticaria: what diagnostic evaluation is best? The Journal of family practice. 2011;60(10):632a-b.

28.       Tarbox JA, Gutta RC, Radojicic C, Lang DM. Utility of routine laboratory testing in management of chronic urticaria/angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(3):239-43.

29.       Kozel MM, Bossuyt PM, Mekkes JR, Bos JD. Laboratory tests and identified diagnoses in patients with physical and chronic urticaria and angioedema: A systematic review. J Am Acad Dermatol. 2003;48(3):409-16.

30.       Nakamizo S, Egawa G, Miyachi Y, Kabashima K. Cholinergic urticaria: pathogenesis-based categorization and its treatment options. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2012;26(1):114-6.

31.       Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008;359(10):1027-36.

32.       Sardana N, Craig TJ. Recent Advances in Management and Treatment of Hereditary Angioedema. Pediatrics. 2011.

33.       Konstantinou GN, Papadopoulos NG, Tavladaki T, Tsekoura T, Tsilimigaki A, Grattan CE. Childhood acute urticaria in northern and southern Europe shows a similar epidemiological pattern and significant meteorological influences. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2011;22(1 Pt 1):36-42.

34.       Zuberbier T, Ifflander J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol. 1996;76(4):295-7.

35.       Henkel TW, Obase K, Husbands DR, Uehling JK, Bonito G, Aime MC, et al. New Boletaceae taxa from Guyana: Binderoboletus segoi gen. et sp. nov., Guyanaporus albipodus gen. et sp. nov., Singerocomus rubriflavus gen. et sp. nov., and a new combination for Xerocomus inundabilis. Mycologia. 2015.

36.       Kauppinen K, Juntunen K, Lanki H. Urticaria in children. Retrospective evaluation and follow-up. Allergy. 1984;39(6):469-72.

37.       Mathelier-Fusade P. Drug-induced urticarias. Clin Rev Allergy Immunol. 2006;30(1):19-23.

38.       Crawford SE, Andolina CM, Smith AM, Marbella LE, Johnston KA, Straney PJ, et al. Ligand-Mediated "Turn On," High Quantum Yield Near-Infrared Emission in Small Gold Nanoparticles. Journal of the American Chemical Society. 2015;137(45):14423-9.

39.       Huang SW. Acute urticaria in children. Pediatrics and neonatology. 2009;50(3):85-7.

40.       Krishnamurthy A, Naguwa SM, Gershwin ME. Pediatric angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2008;34(2):250-9.

41.       Sackesen C, Sekerel BE, Orhan F, Kocabas CN, Tuncer A, Adalioglu G. The etiology of different forms of urticaria in childhood. Pediatr Dermatol. 2004;21(2):102-8.

42.       Wedi B, Kapp A. Chronic urticaria: assessment of current treatment. Expert review of clinical immunology. 2005;1(3):459-73.

43.       Wedi B, Raap U, Kapp A. Chronic urticaria and infections. Current opinion in allergy and clinical immunology. 2004;4(5):387-96.

44.       De Biase A, Colonnelli E, Belvedere S, La Marca A, Cristofaro M, Smith L. Genetic and morphological studies of Trichosirocalus species introduced to North America, Australia and New Zealand for the biological control of thistles. Bulletin of entomological research. 2015:1-15.

45.       Jirapongsananuruk O, Sangacharoenkit P, Pongpreuksa S, Visitsunthorn N, Vichyanond P. Is silent sinusitis a cause of chronic urticaria in children? Asian Pacific journal of allergy and immunology / launched by the Allergy and Immunology Society of Thailand. 2009;27(2-3):103-6.

46.       Greaves MW, Plummer VM, McLaughlan P, Stanworth DR. Serum and cell bound IgE in chronic urticaria. Clinical allergy. 1974;4(3):265-71.

47.       Grattan CE, Wallington TB, Warin RP, Kennedy CT, Bradfield JW. A serological mediator in chronic idiopathic urticaria--a clinical, immunological and histological evaluation. Br J Dermatol. 1986;114(5):583-90.

48.       Konstantinou GN, Asero R, Maurer M, Sabroe RA, Schmid-Grendelmeier P, Grattan CE. EAACI/GA(2)LEN task force consensus report: the autologous serum skin test in urticaria. Allergy. 2009;64(9):1256-68.

49.       Zitelli KB, Cordoro KM. Evidence-based evaluation and management of chronic urticaria in children. Pediatr Dermatol. 2011;28(6):629-39.

50.       Vohra S, Sharma NL, Mahajan VK, Shanker V. Clinicoepidemiologic features of chronic urticaria in patients having positive versus negative autologous serum skin test: a study of 100 Indian patients. Indian journal of dermatology, venereology and leprology. 2011;77(2):156-9.

51.       Grattan CE, Francis DM, Slater NG, Barlow RJ, Greaves MW. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet. 1992;339(8801):1078-80.

52.       Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(4):664-72.

53.       Ju HY, Kim HS, Kim HO, Park YM. Cyclosporine treatment in a patient with concurrent autoimmune urticaria and autoimmune hepatitis. Annals of dermatology. 2009;21(3):291-3.

54.       Persechini L, Verre R, Smith CM, Fleischer K, Shvets IV, Ranjan M, et al. Optical characterisation of plasmonic nanostructures on planar substrates using second-harmonic generation. Optics express. 2015;23(20):26486-98.

55.       Godse KV. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria with positive autologous serum skin test. Indian journal of dermatology. 2008;53(2):101-2.

56.       Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, Pigatto P. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2006;55(4):705-9.

57.       Grattan CE, O'Donnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic 'idiopathic' urticaria. Br J Dermatol. 2000;143(2):365-72.

58.       Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: A retrospective clinical analysis. Journal of dermatological science. 2013.

59.       Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL, Conner E, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):101-9.

60.       Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ. Omalizumab for chronic urticaria. N Engl J Med. 2013;368(26):2530.

61.       Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, Saini S, Grattan C, Gimenez-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-35.

62.       Jurakic Toncic R, Lipozencic J, Marinovic B. Treatment of chronic urticaria. Acta dermatovenerologica Croatica : ADC / Hrvatsko dermatolosko drustvo. 2009;17(4):305-22.

63.       Morgan M, Khan DA. Therapeutic alternatives for chronic urticaria: an evidence-based review, Part 2. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(6):517-26; quiz 26-8, 44.

64.       Asero R. Oral cyclophosphamide in a case of cyclosporin and steroid-resistant chronic urticaria showing autoreactivity on autologous serum skin testing. Clinical and experimental dermatology. 2005;30(5):582-3.

65.       Perez A, Woods A, Grattan CE. Methotrexate: a useful steroid-sparing agent in recalcitrant chronic urticaria. Br J Dermatol. 2010;162(1):191-4.

66.       Gach JE, Sabroe RA, Greaves MW, Black AK. Methotrexate-responsive chronic idiopathic urticaria: a report of two cases. Br J Dermatol. 2001;145(2):340-3.

67.       Weiner MJ. Methotrexate in corticosteroid-resistant urticaria. Annals of internal medicine. 1989;110(10):848.

68.       Kessel A, Bamberger E, Toubi E. Tacrolimus in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria: an open-label prospective study. J Am Acad Dermatol. 2005;52(1):145-8.

69.       Magerl M, Pisarevskaja D, Scheufele R, Zuberbier T, Maurer M. Effects of a pseudoallergen-free diet on chronic spontaneous urticaria: a prospective trial. Allergy. 2010;65(1):78-83.

70.       Park HW, Park CH, Park SH, Park JY, Park HS, Yang HJ, et al. Dermatologic adverse reactions to 7 common food additives in patients with allergic diseases: a double-blind, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(4):1059-61.

71.       Beissert S, Stander H, Schwarz T. UVA rush hardening for the treatment of solar urticaria. J Am Acad Dermatol. 2000;42(6):1030-2.

72.       Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(3):465-74; quiz 75.

73.       Kaplan AP. Chronic urticaria--new concepts regarding pathogenesis and treatment. Current allergy and asthma reports. 2002;2(4):263-4.

74.       Church MK, Maurer M, Simons FE, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, et al. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy. 2010;65(4):459-66.

75.       Hashimoto H, Nishimoto M, Ohmura T, Watanabe S, Ikeda Y, Nakamura R, et al. Effects of astemizole on ventricular activation, effective refractory periods, RT intervals, and programmed stimulation-induced ventricular arrhythmias in dog hearts with myocardial infarction. Journal of cardiovascular pharmacology. 1998;31(2):286-91.

76.       Salata JJ, Jurkiewicz NK, Wallace AA, Stupienski RF, 3rd, Guinosso PJ, Jr., Lynch JJ, Jr. Cardiac electrophysiological actions of the histamine H1-receptor antagonists astemizole and terfenadine compared with chlorpheniramine and pyrilamine. Circulation research. 1995;76(1):110-9.

77.       Zechnich AD, Hedges JR, Eiselt-Proteau D, Haxby D. Possible interactions with terfenadine or astemizole. The Western journal of medicine. 1994;160(4):321-5.

78.       Broadhurst P, Nathan AW. Cardiac arrest in a young woman with the long QT syndrome and concomitant astemizole ingestion. British heart journal. 1993;70(5):469-70.

79.       Hasan RA, Zureikat GY, Nolan BM. Torsade de pointes associated with Astemizole overdose treated with magnesium sulfate. Pediatric emergency care. 1993;9(1):23-5.

80.       Wiley JF, 2nd, Gelber ML, Henretig FM, Wiley CC, Sandhu S, Loiselle J. Cardiotoxic effects of astemizole overdose in children. The Journal of pediatrics. 1992;120(5):799-802.

81.       Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, Medina I, Wesel F, Uhl P, et al. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Allergy. 2010;65(4):516-28.

82.       Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P. The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society  [et al]. 2010;59(5):391-8.

83.       Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(3):676-82.

84.       Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T, Martus P, Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):672-9.

85.       Krause K, Spohr A, Zuberbier T, Church MK, Maurer M. Up-dosing with bilastine results in improved effectiveness in cold contact urticaria. Allergy. 2013;68(7):921-8.

86.       Zuberbier T. Pharmacological rationale for the treatment of chronic urticaria with second-generation non-sedating antihistamines at higher-than-standard doses. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2012;26(1):9-18.

87.       Kavosh ER, Khan DA. Second-generation H1-antihistamines in chronic urticaria: an evidence-based review. American journal of clinical dermatology. 2011;12(6):361-76.

88.       Asero R. Chronic unremitting urticaria: is the use of antihistamines above the licensed dose effective? A preliminary study of cetirizine at licensed and above-licensed doses. Clinical and experimental dermatology. 2007;32(1):34-8.

89.       Tanizaki H, Nakahigashi K, Miyachi Y, Kabashima K. Comparison of the efficacy of fexofenadine 120 and 240 mg/day on chronic idiopathic urticaria and histamine-induced skin responses in Japanese populations. The Journal of dermatological treatment. 2013;24(6):477-80.

90.       Fedorowicz Z, van Zuuren EJ, Hu N. Histamine H2-receptor antagonists for urticaria. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;3:CD008596.

91.       Engin B, Ozdemir M. Prospective randomized non-blinded clinical trial on the use of dapsone plus antihistamine vs. antihistamine in patients with chronic idiopathic urticaria. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2008;22(4):481-6.

92.       Cassano N, D'Argento V, Filotico R, Vena GA. Low-dose dapsone in chronic idiopathic urticaria: preliminary results of an open study. Acta Derm Venereol. 2005;85(3):254-5.

93.       Di Lorenzo G, D'Alcamo A, Rizzo M, Leto-Barone MS, Bianco CL, Ditta V, et al. Leukotriene receptor antagonists in monotherapy or in combination with antihistamines in the treatment of chronic urticaria: a systematic review. Journal of asthma and allergy. 2008;2:9-16.

94.       Kosnik M, Subic T. Add-on montelukast in antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria. Respiratory medicine. 2011;105 Suppl 1:S84-8.

95.       Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, Wong DA, Conner E, Kaplan A, et al. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):567-73 e1.

96.       Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ, Geba GP, Zeldin RK. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(3):569-73.

97.       Takeda T, Sakurai Y, Takahagi S, Kato J, Yoshida K, Yoshioka A, et al. Increase of coagulation potential in chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2011;66(3):428-33.

98.       Parslew R, Pryce D, Ashworth J, Friedmann PS. Warfarin treatment of chronic idiopathic urticaria and angio-oedema. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2000;30(8):1161-5.

99.       Fagiolo U, Cancian M, Bertollo L, Peserico A, Amadori A. Inhibitory effect of heparin on skin reactivity to autologous serum in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1999;103(6):1143-7.

100.     Reeves GE, Boyle MJ, Bonfield J, Dobson P, Loewenthal M. Impact of hydroxychloroquine therapy on chronic urticaria: chronic autoimmune urticaria study and evaluation. Internal medicine journal. 2004;34(4):182-6.

101.     Kozel MM, Sabroe RA. Chronic urticaria: aetiology, management and current and future treatment options. Drugs. 2004;64(22):2515-36.

102.     Bressler RB, Sowell K, Huston DP. Therapy of chronic idiopathic urticaria with nifedipine: demonstration of beneficial effect in a double-blinded, placebo-controlled, crossover trial. J Allergy Clin Immunol. 1989;83(4):756-63.

103.     Kolde G, Sunderkotter C, Luger TA. Treatment of urticaria pigmentosa using interferon alpha. Br J Dermatol. 1995;133(1):91-4.

104.     Czarnetzki BM, Algermissen B, Jeep S, Haas N, Nurnberg W, Muller K, et al. Interferon treatment of patients with chronic urticaria and mastocytosis. J Am Acad Dermatol. 1994;30(3):500-1.

105.     Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from evidence to recommendations. BMJ. 2008;336(7652):1049-51.

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Φώτης Ψαρρός

Αντιπλοίαρχος (ΥΙ)

Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών

Δεινοκράτους 70, 11521 Αθήνα

Τηλ:210761091

E-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.