Εκτύπωση

Αλλεργικό βρογχικό άσθμα- Eνιαία νόσος αεραγωγών



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 1)
Σελίδες 30-39





Μανίκας Ανάργυρος1

Ιατρικό Διαβαλκανικό Θεσσαλονίκης

 

 

 

Άρθρο ανασκόπησης

Περίληψη

Το άσθμα είναι μία από τις συχνότερες χρόνιες παθήσεις του αναπνευστικού συστήματος. Λόγω ακριβώς του υψηλού επιπολασμού του, αλλά και του σημαντικού κοινωνικοοικονομικού του κόστους, το άσθμα θεωρείται σήμερα ως ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Την τελευταία εικοσαετία η εντατική έρευνα οδήγησε σε σημαντική πρόοδο στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών του άσθματος. Σήμερα γνωρίζουμε ότι το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών, που εκδηλώνεται με συγκεκριμένα συμπτώματα. Ιδιαίτερη έμφαση επίσης  δίνεται στην ετερογένεια της νόσου, με την αναγνώριση των φαινοτύπων της. Από τα επιδημιολογικά δεδομένα προκύπτει ότι το αλλεργικό άσθμα είναι ο συχνότερος φαινότυπος άσθματος και ότι το αλλεργικό άσθμα και η αλλεργική ρινίτιδα συχνά συνυπάρχουν. Επιπλέον φαίνεται να υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο νοσημάτων, έτσι ώστε σήμερα να θεωρούνται μία ενιαία νόσος των αεραγωγών. Η διάγνωση και η θεραπεία της ρινίτιδας και του άσθματος, μέσα από την οπτική της ενιαίας νόσου των αεραγωγών, βελτιστοποιεί των έλεγχο των δύο παθήσεων και βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Λέξεις Κλειδιά: άσθμα, φαινότυποι άσθματος, αλλεργικό άσθμα, ενιαία νόσος αεραγωγών

{tab Summary}

Manikas A.(Thessaloniki): Allergic asthma - United airways disease. 

Asthma is one of the most common chronic respiratory diseases. Because of the high prevalence, and the significant socioeconomic costs affiliated with it, asthma is currently considered an important public health problem. In the past twenty years, intensive research has led to significant progress in understanding the pathogenic mechanisms of asthma. We have learned that asthma is a chronic inflammatory airway disease, manifested by specific symptoms. Emphasis has also been given particularly to the heterogeneity of the disease, with the identification of its phenotypes. According to epidemiological data, allergic asthma is the most common asthma phenotype and it often coexists with allergic rhinitis. Furthermore, substantial interaction between the two diseases leads as to consider them as a single airway disease. Through the prism of the single disease of the airways, diagnosis and treatment of rhinitis and asthma optimizes the control of both diseases and improves the patients’ quality of life.

Keywords: asthma, asthma phenotypes, allergic asthma, united airways disease

Κυρίως Άρθρο

1.  Εισαγωγή

Το παγκόσμιο ενδιαφέρον που υπάρχει για το άσθμα τα τελευταία είκοσι χρόνια οφείλεται στην εντυπωσιακή αύξηση της συχνότητάς του, αλλά και στη συνειδητοποίηση της σημαντικής επίπτωσής του στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Το ενδιαφέρον αυτό σύντομα μεταφράσθηκε σε περισσότερο κονδύλια τόσο για τη βασική έρευνα όσο και για τον τομέα της φαρμακευτικής θεραπείας. Το αποτέλεσμα είναι η συνεχής συγκέντρωση γνώσεων, που οδήγησε στην αποσαφήνιση πολλών – ωστόσο όχι όλων - σκοτεινών σημείων στην παθογένεια του άσθματος. Φυσικό επακόλουθο ήταν να αλλάξουν σχεδόν τα πάντα στο άσθμα. Καταρχήν ο τρόπος που ορίζουμε το άσθμα αλλά και ο τρόπος που παρακολουθούμε και θεραπεύουμε τον ασθενή που πάσχει από άσθμα, άλλαξαν σημαντικά και συνεχίζουν να προσαρμόζονται στα νέα δεδομένα. Νέες ιδέες όπως οι φαινότυποι του άσθματος και η θεωρεία των ενιαίων αεραγωγών, αλλά και νέα φάρμακα, ενσωματώθηκαν σιγά σιγά στην καθημερινή κλινική πράξη.

2.  Επιδημιολογία

Τα τελευταία 50 χρόνια η ιατρική κοινότητα έγινε μάρτυρας μιας θεαματικής αύξησης των αλλεργικών παθήσεων (αλλεργικό άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, ατοπική δερματίτιδα),  η οποία  χαρακτηρίστηκε από πολλούς  «αλλεργική επιδημία». Η αυξανόμενη επίπτωση του άσθματος τα προηγούμενα χρόνια στις δυτικές κοινωνίες φαίνεται τώρα πια να έχει σταθεροποιηθεί. Αντίθετα στις αναπτυσσόμενες χώρες η αύξηση της επίπτωσης της νόσου συνεχίζεται (1).  Κατά πόσο αυτή η αύξηση είναι πραγματική ή αντικατοπτρίζει τις αλλαγές στον ορισμό και τη διάγνωση των αλλεργικών παθήσεων, αποτελεί ακόμη θέμα συζήτησης. Πιθανότατα ισχύουν και τα δύο. Η πραγματικότητα είναι ότι το άσθμα αποτελεί ένα παγκόσμιο πρόβλημα, με περισσότερα από 300 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως να παρουσιάζουν συμπτώματα της νόσου (2). Εκτιμάται ότι ο παγκόσμιος  επιπολασμός του άσθματος κυμαίνεται μεταξύ 1% και 16%, με σημαντικές διαφορές από χώρα σε χώρα (3). Οι διαφορές στον επιπολασμό του άσθματος και των άλλων αλλεργικών παθήσεων από χώρα σε χώρα, αλλά και ανάμεσα στις διάφορες κοινωνικές ομάδες στην ίδια  χώρα, υποδηλώνουν ότι η νόσος επηρεάζεται από ποικίλους κοινωνικούς, οικονομικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Στην Ελλάδα ο επιπολασμός υπολογίζεται μεταξύ 2,9% και 6% , ανάλογα με τον τρόπο διάγνωσης.

Οι αλλεργικές παθήσεις του αναπνευστικού συστήματος εμφανίζουν χαμηλά ποσοστά θνητότητας στις περισσότερες χώρες. Ωστόσο αποτελούν ένα  σοβαρό κοινωνικοοικονομικό πρόβλημα, καθώς επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών, οι οποίοι στην πλειοψηφία τους είναι παιδιά και νεαροί ενήλικες. Επιπρόσθετα προκαλούν σημαντική οικονομική επιβάρυνση στα συστήματα υγείας(4).

3. Ορισμός

Το πρώτο γραπτό κείμενο στο οποίο η λέξη άσθμα χρησιμοποιείται σαν ιατρικός όρος είναι το Corpus Hippocraticum, με διαφορετική όμως σημασία από τη σημερινή (5). Στους αιώνες που θα ακολουθήσουν αυτή την πρώτη περιγραφή, ο όρος άσθμα αναφέρεται σε κάθε κατάσταση που εκδηλώνεται με δυσκολία στην αναπνοή. Τα πράγματα θα αλλάξουν προς το τέλος του 19ου αιώνα οπότε το άσθμα θα αναγνωρισθεί σαν μια ιδιαίτερη νοσολογική οντότητα και θα συνδεθεί με την αλλεργία.

Η πρώτη συστηματική προσπάθεια να ορισθεί το άσθμα ξεκίνησε τη δεκαετία του 1970, όμως παρά τις εντατικές προσπάθειες ακόμη δεν υπάρχει ένας ακριβής ορισμός  ή ένας κοινά αποδεκτός διαγνωστικός αλγόριθμος.

Στην τελευταία αναθεώρηση της Παγκόσμιας Πρωτοβουλίας για το Άσθμα (GINΑ) το 2014, ο ορισμός τροποποιήθηκε, έγινε πιο απλός και περιεκτικός σε σχέση με αυτόν της προηγούμενης έκδοσης (6). Με βάση αυτή την έκθεση το άσθμα είναι μια ετερογενής νόσος, συνήθως χαρακτηριζόμενη από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών. Ορίζεται από το ιστορικό συμπτωμάτων από το αναπνευστικό σύστημα, όπως  ο συριγμός, η δύσπνοια, το συσφιγκτικό αίσθημα στο θώρακα και ο βήχας, που μεταβάλλονται σε διάρκεια και ένταση, ταυτόχρονα με μεταβλητή απόφραξη ροής του αέρα (7).

4.  Φαινότυποι άσθματος                                                                                                 

Ο τελευταίος αυτός ορισμός προσθέτει ένα νέο στοιχείο,  αυτό της ετερογένειας του άσθματος. Το γεγονός ότι το άσθμα δεν είναι μια νόσος αλλά ένα σύνολο από διαφορετικές κλινικές οντότητες, που μοιράζονται κάποια κοινά γνωρίσματα, αναγνωρίσθηκε από πολύ παλιά. Για πάνω από έναν αιώνα οι κλινικοί γιατροί προσπαθούν να ταξινομήσουν το άσθμα ανάλογα με τα επιμέρους κλινικά χαρακτηριστικά, να αναγνωρίσουν δηλαδή τους διαφορετικούς φαινοτύπους της νόσου(8). Η φαινοτυπική ετερογένεια του άσθματος αντανακλά τους ποικίλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, που εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου.

Το 1947 ο Rackeman χρησιμοποίησε τον όρο εξωγενές – αλλεργικό και ενδογενές – μη αλλεργικό άσθμα και περιέγραψε τα χαρακτηριστικά των ασθματικών ασθενών με τους δυο αυτούς τύπους άσθματος(9).Αυτή είναι ουσιαστικά η πρώτη απόπειρα αναγνώρισης φαινοτύπων άσθματος.

 Στη συνέχεια αναγνωρίστηκαν και άλλοι φαινότυποι και  ταξινομήθηκαν με βάση τον παράγοντα που πυροδοτεί το άσθμα (αλλεργικό, μη-αλλεργικό, επαγγελματικό, άσθμα μετά από άσκηση, κ.λπ.) ή με βάση τα συμπτώματα,  ή με βάση τους βιοδείκτες (ηωσινοφιλικό – ουδετεροφιλικό).

Η  διάκριση φαινοτύπων του άσθματος μόνο με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά υπήρξε χρήσιμη, αλλά σύντομα φάνηκε ανεπαρκής. Στη δεκαετία του 1990, μετά την ανακάλυψη της ουδετεροφιλικής φλεγμονής σε κάποιους ασθενείς, υπήρξαν αμφιβολίες  για τη δυνατότητα αυτής της αρχικής διάκρισης να συλλάβει την ετερογένεια των χαρακτηριστικών του άσθματος. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με τη συνεχιζόμενη έλλειψη βιοδεικτών για τους φαινότυπους, οδήγησε σε απόπειρες να αναπτυχτούν εναλλακτικές στρατηγικές για τον ορισμό των φαινοτύπων, βασιζόμενες σε στατιστικές μεθόδους, όπως η ανάλυση συστάδων(10,11). Τα αποτελέσματα αυτών των αμερόληπτων μελετών των φαινοτύπων του άσθματος συμφωνούν μεταξύ τους ακόμα και όταν χρησιμοποιούνται διαφορετικές στατιστικές μέθοδοι.

Όλες οι μελέτες των φαινοτύπων συμφωνούν ότι η ηλικία έναρξης της νόσου είναι καθοριστικός παράγοντας διαφοροποίησης των διαφόρων τύπων άσθματος. Η πρώιμη έναρξη του άσθματος συσχετίζεται σταθερά με αλλεργική ευαισθητοποίηση.

Την τελευταία πενταετία σημειώθηκε μια σημαντική εξέλιξη προς την κατεύθυνση της αναγνώρισης συγκεκριμένων ενδότυπων πλέον του άσθματος. Η έννοια του ενδότυπου ενσωματώνει  έναν κοινό παθογενετικό μηχανισμό - και ως εκ τούτου οδηγεί και σε μια κοινή θεραπευτική αντιμετώπιση. Το 2009  στη μελέτητων Woodruffκαι συν.αναλύθηκε στο αναπνευστικό επιθήλιο η έκφραση γονιδίων POSTN, CLCA1, και SERPINB2, που εξαρτώνται από την IL-13.  Η υποκατηγορία των ασθενών που υπερεκφράζουν τα γονίδια αυτά χαρακτηρίστηκε ως έχοντες‘TH2-high’προφίλ, ενώ οι ασθενείς που δεν τα υπερεκφράζουν χαρακτηρίστηκαν ως ασθενείς με ΤH2-low προφίλ(12).  Οι πρώτοι ασθενείς αποτελούν το 50% των ενηλίκων με άσθμα. Δείχθηκε δε αργότερα ότι έχουν υψηλότερες ποσότητες ιστικής IL-13 και IL-5 mRNA, υψηλότερους αριθμούς ηωσινοφίλων και μαστοκυττάρων και ότι εμφανίζουν σε μεγάλο ποσοστό ατοπία. Στην ομάδα αυτή με TH2-highπροφίλ περιλαμβάνονται οι ασθενείς με αλλεργικό άσθμα, με άσθμα μετά από άσκηση και άλλοι φαινότυποι.

5.  Παθοφυσιολογία  

Η βασική λειτουργία του αναπνευστικού συστήματος είναι  η ανταλλαγή αερίων. Στα πλαίσια της λειτουργίας αυτής ο βλεννογόνος του αναπνευστικού συστήματος εκτίθεται καθημερινά σε εκατοντάδες διαφορετικές ουσίες, που βρίσκονται στον εισπνεόμενο αέρα. Κάποιες από αυτές είναι επιβλαβείς για τον ανθρώπινο οργανισμό και άλλες όχι. Ο βλεννογόνος του αναπνευστικού  έχει διπλό ρόλο. Αφ’ ενός προστατεύει τον οργανισμό από τους βλαπτικούς παράγοντες (ιούς μικρόβια, τοξικές ουσίες) και αφ’ ετέρου επάγει την ανοχή του ανοσολογικού συστήματος  στις αβλαβείς ουσίες. Τους σκοπούς αυτούς εξυπηρετεί  ένα πολύπλοκο σύστημα αποτελούμενο από τα δομικά στοιχεία του αναπνευστικού (το επιθήλιο) και από κύτταρα που ανήκουν στο σύστημα της φυσικής και της επίκτητης ανοσίας.

Το αναπνευστικό επιθήλιο είναι βασικός συντελεστής στη διατήρηση της ομοιόστασης, έρχεται  πρώτο σε επαφή με τις διάφορες περιβαλλοντικές ουσίες και δίνει στο ανοσολογικό σύστημα την «πληροφορία» για το είδος της ουσίας καθορίζοντας τον τρόπο αντίδρασής του(13).  Είναι λοιπόν αρκετά πιθανό, ένα δομικά και λειτουργικά προβληματικό αναπνευστικό επιθήλιο να δημιουργεί τις συνθήκες εμφάνισης μια άστοχης ανοσιακής απάντησης. Υπάρχουν αρκετές αποδείξεις ότι  βλάβη του επιθηλίου προκαλεί την απελευθέρωση IL-25, IL-33 και TLPS, οι οποίες ενεργοποιούν τα λεμφοκύτταρα της φυσικής ανοσίας ILC2 (φυσικά τύπου 2 βοηθητικά κύτταρα). Τα κύτταρα αυτά με τη σειρά τους παράγουν IL-4, IL-5 και IL-13, δημιουργώντας έτσι το περιβάλλον για την δημιουργία μιας ΤΗ2 μεσολαβούμενης αντίδρασης(14).   Σε ένα τέτοιο περιβάλλον αθώες ουσίες, όπως τα αλλεργιογόνα, θα αναγνωρισθούν από τα Τ λεμφοκύτταρα, τα οποία θα πολωθούν προς ΤΗ2 κατεύθυνση. Τελικό αποτέλεσμα θα είναι η παραγωγή IgEανσοσοσφαιρινών και η ενορχήστρωση της αλλεργικής φλεγμονής. Η συνεχιζόμενη διέγερση των επιθηλιακών κυττάρων, των λείων μυϊκών ινών και των ινοβλαστών από την IL-13 οδηγεί σε βρογχική υπεραντιδραστικότητα και αναδιαμόρφωση του αναπνευστικού βλεννογόνου. Σημαντικό ρόλο στην έναρξη αλλά και στη διαιώνιση της φλεγμονής φαίνεται ότι παίζουν και τα ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα (Treg), τα οποία πιθανόν είναι δυσλειτουργικά.Αξίζει να σημειωθεί ότι η μόνη θεραπεία που συνοδεύεται από θεαματική αύξηση τωνκυκλοφορούντων Tregs, είναι η επιτυχής απευαισθητοποίησητων αλλεργικών ασθενών(15).

Το παραπάνω είναι ένα πιθανό μοντέλο για την παθογένεια του άσθματος. Σε αυτό  κεντρικό ρόλο εξακολουθεί να έχει η ΤΗ2 ανοσολογική απάντηση. Ωστόσο το ενδιαφέρον έχει μετατοπισθεί στο ρόλο του αναπνευστικού επιθήλιου και στην αλληλεπίδρασή του με το μικροπεριβάλλον του. Σε όλα τα θεωρητικά μοντέλα της παθογένειας του άσθματος υπάρχει πάντα ο κίνδυνος της υπεραπλούστευσης. Σε κάθε νόσο  υπάρχει ένας βασικός υποκείμενος παθογενετικός μηχανισμός, ωστόσο η τελική  έκφραση είναι συνισταμένη πολλών διαφορετικών παραγόντων. Περιβαλλοντικοί, γενετικοί και επιγενετικοί παράγοντες φαίνεται ότι εμπλέκονται στην παθογένεια του άσθματος.  

6.  Ο αλλεργικός φαινότυπος άσθματος

Το αλλεργικό άσθμα είναι πιθανόν ο πιο συχνός φαινότυπος άσθματος (16),  εμφανίζεται σε οποιαδήποτε ηλικία, συνήθως αφορά παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Η μέση ηλικία εμφάνισής του είναι τα 15.8 χρόνια, σε αντίθεση με το μη-αλλεργικό άσθμα, που εμφανίζεται κατά μέσο όρο στα 32,2 χρόνια(16). Συχνά οι ασθενείς με αλλεργικό άσθμα έχουν οικογενειακό ιστορικό άσθματος (17), αυξημένη ολική IgEκαι αυξημένα ηωσινόφιλα. Ωστόσο δεν μπορεί να γίνει  διάκριση μεταξύ αλλεργικού και μη άσθματος βασιζόμενη σε αυτές τις παραμέτρους (17,18).

Η πλειοψηφία των ασθενών με αλλεργικό άσθμα, τουλάχιστον στη χώρα μας, έχουν ήπιο ή μέτριο άσθμα, ενώ ένα μικρό ποσοστό εμφανίζει σοβαρό άσθμα. Τυπική είναι η εικόνα του ασθενούς με εξάρσεις ρινίτιδας και άσθματος όταν αυτοί έρχονται σε επαφή με το αντίστοιχο αλλεργιογόνο (π.χ. ευαισθησία στη γύρη- έξαρση την εποχή της ανθοφορίας). Ασθενείς με ευαισθησία σε ολοετή αλλεργιογόνα (ακάρεα, μύκητες) εμφανίζουν συμπτώματα ανάλογα με φορτίο του αλλεργιογόνου (συνεχή συμπτώματα όλο το χρόνο ή μόνο σε εποχές με αυξημένο φορτίο). Αρκετοί  ασθενείς με εποχιακό άσθμα, ιδιαίτερα παιδιά και νέοι ενήλικοι, εμφανίζουν εξάρσεις μετά από ιογενείς λοιμώξεις ή μετά από άσκηση. Το άσθμα μετά από άσκηση έχει αναφερθεί πιο συχνά και είναι σοβαρότερο σε ασθενείς με αλλεργικό άσθμα πάρα με μη αλλεργικό (18).

7.  Αλλεργικό άσθμα και αλλεργική ρινίτιδα, η ενιαία νόσος των αεραγωγών

Το άσθμα συνυπάρχει συχνά με άλλες παθήσεις όπως η ρινίτιδα ή ρινοκολπίτιδα, η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, η αποφρακτικήυπνική άπνοια, κα. Η συνύπαρξη άσθματος - ρινίτιδας είναι η συχνότερη. Η ρινίτιδα μπορεί να είναι αλλεργικής αιτιολογίας ή να είναι της μορφής της χρόνιας ρινοκολπίτιδας (CRS), με ή χωρίς πολύποδες.

Η ανατομική διάκριση του αναπνευστικού συστήματος σε ανώτερο και κατώτερο μας κάνει συχνά να αντιμετωπίζουμε τις παθήσεις του κάθε τμήματος σαν ξεχωριστές νοσολογικές οντότητες. Σε αυτό συμβάλει πιθανόν και το γεγονός ότι διαφορετικές Ιατρικές ειδικότητες ασχολούνται με το κάθε τμήμα του.

Ωστόσο η διάκριση είναι μάλλον αυθαίρετη και το αναπνευστικό είναι ένα ενιαίο σύστημα, που ξεκινά από τη ρινική κοιλότητα και καταλήγει στις πνευμονικές κυψελίδες.

Το γεγονός ότι οι παθήσεις του ανώτερου και του κατώτερου αναπνευστικού συνήθως συνυπάρχουν, με αυτές του ανώτερου συχνά να προηγούνται σε εμφάνιση αυτών του κατώτερου, να καθορίζουν τη σοβαρότητά τους και να επηρεάζουν τη θεραπεία τους, οδήγησε στην ανάπτυξη της θεωρίας του ενιαίου αεραγωγού (unitedairways) και της ενιαίας νόσου των αεραγωγών (oneairway, onedisease)(19,20).

Σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, μια πρόσφατη έρευνα από τον Erikssonκαι συν. (21) επιβεβαίωσε την υψηλή συχνότητα συνύπαρξης ρινίτιδας και άσθματος: το 64% των ασθενών με άσθμα πάσχουν ταυτόχρονα από αλλεργική ρινίτιδα, ενώ από τους ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα 20% έχουν και άσθμα. Αντίστοιχα 24% των ασθενών με CRSέχει άσθμα και 8% των ασθματικών ασθενών έχει CRS. Η ίδια μελέτη έδειξε επίσης ότι ο επιπολασμός του άσθματος αυξάνει καθώς αυξάνονται τα ρινικά συμπτώματα και ο επιπολασμός της ρινίτιδας αυξάνεται όσο αυξάνονται τα συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό. Υπάρχουν ισχυρές αποδείξεις ότι η εμφάνιση της ρινίτιδας προηγείται αυτής του άσθματος(22) και ότι η ρινίτιδα αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου εμφάνισης άσθματος(23). Συνεπώς η διάγνωση και αντιμετώπιση της αλλεργικής ρινίτιδας, είτε με αποφυγή του αλλεργιογόνου είτε με απευαισθητοποίηση, φαίνεται ότι προλαμβάνει την εκδήλωση άσθματος(24).

Όταν η αλλεργική ρινίτιδα και το άσθμα συνυπάρχουν, ο βλεννογόνος τόσο του ανώτερου όσο και του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος παρουσιάζει την τυπική  εικόνα της αλλεργικής φλεγμονής. Όμως ακόμα και σε απουσία ρινικών συμπτωμάτων στους ασθενείς με άσθμα  φαίνεται να υπάρχει ηωσινοφιλική φλεγμονή στο ανώτερο αναπνευστικό(25).  Επιβεβαιώνοντας την θεωρία του ενιαίου αεραγωγού, μελέτες έδειξαν ότι μετά από βρογχικές προκλήσεις με αλλεργιογόνο παρατηρείται έκφραση μορίων προσκόλλησης και ηωσινοφιλική  φλεγμονή στη ρινική κοιλότητα και το αντίθετο η ρινική πρόκληση προκαλεί φλεγμονή στο κατώτερο αναπνευστικό(26,27).

Για τον τρόπο που το ανώτερο αναπνευστικό επηρεάζει το κατώτερο προτείνονται διάφοροι μηχανισμοί, όπως ότι η στοματική αναπνοή αυξάνει την ποσότητα των αλλεργιογόνων και των ρύπων που φθάνουν στο κατώτερο αναπνευστικό ή ότι είναι αποτέλεσμα μιας συστηματικής επίδρασης μέσω της έκκριση κυτταροκινών και μεσολαβητών από το ρινικό βλεννογόνο. Δεν γνωρίζουμε ακριβώς το μηχανισμό αλλά ξέρουμε σίγουρα ότι υπάρχει σαφής αλληλεπίδραση μεταξύ ρινίτιδας και άσθματος. Για παράδειγμα παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα έχουν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν μη-ελεγχόμενο άσθμα σε σχέση με αυτά που δεν έχουν αλλεργική ρινίτιδα(28). Έτσι  θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας με τοπικά κορτικοειδή μειώνει τη φλεγμονή στο ανώτερο αναπνευστικό και βελτιώνει τον έλεγχο του άσθματος και την ποιότητα ζωής(29). Είναι λοιπόν αναγκαία η ταυτόχρονη θεραπεία ρινίτιδας και άσθματος, καθώς μειώνει το κόστος θεραπείας και βελτιώνει τον έλεγχο των συμπτωμάτων και την ποιότητα ζωής των ασθενών(30).

Υπό το πρίσμα της θεωρίας της ενιαίας νόσου των αεραγωγών στις επόμενες ενότητες, που αναφέρονται στη διάγνωση και τη θεραπεία, το αλλεργικό άσθμα και η αλλεργική ρινίτιδα εξετάζονται μαζί.

8. Διάγνωση

Η διάγνωση του άσθματος, όπως δίνεται και από τον ορισμό, βασίζεται στο συνδυασμό των συμπτωμάτων από τα αναπνευστικό σύστημα (συριγμός, δύσπνοια, σφίξιμο στο θώρακα και βήχας) και στην απόδειξη της μεταβλητής απόφραξης της ροής του αέρα. Ένα ή περισσότερα από τα συμπτώματα αυτά αναφέρονται από το 90% των ασθενών με άσθμα. Ως εκ τούτου τα συμπτώματα είναι κλινικά σημαντικά, ωστόσο ο συνδυασμός τους δεν είναι ειδικός(31). Η λήψη λεπτομερούς  ιστορικού είναι το πρώτο βήμα στη διάγνωση του άσθματος. Η  ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων, η συχνότητά τους, η εποχιακή διακύμανση, η σχέση τους με λοιμώξεις, με άσκηση, με γέλιο ή κλάμα και με λήψη ΜΣΑΦ, η ημερήσια διακύμανση, η νυχτερινή αφύπνιση είναι σημαντικά στοιχεία που πρέπει να εξεταστούν κατά τη λήψη του ιστορικού. Η φυσική εξέταση είναι χρήσιμη όταν υπάρχει εκπνευστικός συριγμός, χωρίς όμως η απουσία του τη στιγμή της εξέτασης να αποκλείει το άσθμα. Όταν υπάρχουν ύποπτα συμπτώματα ο περιορισμός της ροής του αέρα και η αναστρεψιμότητα της θα επιβεβαιώσουν ή θα αποκλείσουν τελικά τη διάγνωση του άσθματος. Η σπιρομέτρηση είναι η μέθοδος εκλογής για τη μέτρηση του περιορισμού της ροής και της αναστρεψιμότητας.Με τη σπιρομέτρηση προσδιορίζεται οβιαίως εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο της εκπνοής (forcedexpiratoryvolumeinonesecond, FEV1), η βιαίως εκπνεόμενη ζωτικής χωρητικότητα (forcedvitalcapacity, FVC) και ο λόγος τους. Καθώς πολλές παθήσεις του αναπνευστικού  προκαλούν μείωση της FEV1, μια χρήσιμη εκτίμηση του περιορισμού της ροής του αέρα μπορεί να γίνει από το λόγο FEV1/FVC.  Φυσιολογικά ο λόγος FEV1/FVCείναι μεγαλύτερος από 0,75 – 0,80. Κάθε τιμή κάτω από αυτή υποδηλώνει περιορισμό της ροής του αέρα. Αύξηση του FEV1 > 12% ή 200 mlμετά από βρογχοδιαστολή θεωρείται απόδειξη αναστρεψιμότητας(32). Αρκετοί ασθενείς με άσθμα, ειδικά αυτοί που βρίσκονται υπό αγωγή, δεν  εμφανίζουν αναστρεψιμότητα σε κάθε σπιρομέτρηση, για αυτό η εξέταση έχει μειωμένη ευαισθησία. Σε αυτές τις περιπτώσεις χρειάζεται επανάληψη της σπιρομέτρησης μετά από διακοπή της αγωγής. Ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά του άσθματος είναι η βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Η αξιολόγηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας  (μεταχολίνη, ισταμίνη, μανιτόλη) μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη στην διάγνωση του άσθματος, ειδικά στις περιπτώσεις που η σπιρομέτρηση προ και μετά από βρογχοδιαστολή δεν επιβεβαιώνει τη διάγνωση (33). Προσδιορισμός των δεικτών φλεγμονής των αεραγωγών, ειδικά η μέτρηση της συγκέντρωσης του εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (FeNO), είναι πολλή χρήσιμη για τη διάγνωση ειδικά του αλλεργικού άσθματος και την παρακολούθηση της θεραπείας (34). Αν επιβεβαιωθεί η ύπαρξη άσθματος το επόμενο διαγνωστικό βήμα είναι ο αλλεργιολογικός έλεγχος,  προκειμένου να διαπιστωθεί αν το άσθμα είναι αλλεργικής αιτιολογίας.

Η διάγνωση της αλλεργικής ρινίτιδας είναι κυρίως κλινική. Τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της καταρροής, του κνησμού, των πταρμών και της ρινικής απόφραξης μπορεί να υπάρχουν και σε άλλες μορφές ρινίτιδας. Η χρονιότητα των συμπτωμάτων, η εποχική τους διακύμανση και η εμφάνιση των συμπτωμάτων σε συγκεκριμένο περιβάλλον ή σε επαφή με συγκεκριμένο αλλεργιογόνο, δημιουργούν ισχυρή υποψία αλλεργικής ρινίτιδας. Η μακροσκοπική εικόνα της ρινικής κοιλότητας είναι χαρακτηριστική για την αλλεργική ρινίτιδα αλλά όχι ειδική. Η αξονική τομογραφία του σπλαχνικού κρανίου είναι χρήσιμη όταν υπάρχει υποψία ρινικών πολυπόδων, όπως σε περιπτώσεις επίμονης ρινικής απόφραξης παρά την αγωγή και ανοσμίας. Η τελική διάγνωση θα γίνει και εδώ με τον αλλεργιολογικό έλεγχο.

Κάθε ασθενής που εμφανίζει  συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό  πρέπει να ερωτάται αν έχει και συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό και το αντίθετο. Στην καθημερινή κλινική πράξη βλέπουμε ότι οι ασθενείς συχνά αγνοούν τα ηπιότερα σύμπτωμα δίνοντας έμφαση σε αυτά που τους ενοχλούν περισσότερο. Έτσι αν τα συμπτώματα από τους πνεύμονες είναι πιο έντονα οι ασθενείς  υποβαθμίζουν τα συμπτώματα από τη μύτη και το αντίθετο. Χρειάζεται να επιμείνουμε αρκετά στη λήψη του ιστορικού προκειμένου να διαπιστώσουμε αν συνυπάρχει ρινίτιδα και άσθμα. Σε περιπτώσεις αλλεργικής ρινίτιδας και απουσία συμπτωμάτων από το κατώτερο αναπνευστικό είναι ούτως ή άλλως χρήσιμο να γίνει σπιρομέτρηση, ειδικά σε περιόδους έξαρσης των συμπτωμάτων από τη μύτη. Σε αρκετές περιπτώσεις ωστόσο ο βήχας που εμφανίζεται σε ασθενείς με ρινίτιδα μπορεί να μην οφείλεται σε άσθμα αλλά σε οπισθορινική καταρροή, συνήθως λόγω χρόνια ρινοκολπίτιδας.

Όταν συνυπάρχουν συμπτώματα ρινίτιδας και άσθματος, πρέπει να διευκρινιστεί αν οι εξάρσεις των συμπτωμάτων ταυτίζονται. Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις οι περίοδοι έξαρσης των συμπτωμάτων συνήθως συμπίπτουν. Ενίοτε όμως εκδηλώνονται συνεχή συμπτώματα από τη μύτη και λιγότερο συχνά συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό. Το αντίθετο είναι σπανιότερο.

Σε κάθε περίπτωση πρέπει να γίνει αλλεργιολογικός έλεγχος για να διαπιστωθεί η ύπαρξη αλλεργικής ευαισθητοποίησης. Με τον όρο αλλεργική ευαισθητοποίηση εννοούμε την παραγωγή ειδικών IgE  ανσοσοσφαιρινών έναντι συγκεκριμένου αλλεργιογόνου. Η διερεύνηση γίνεται είτε με τις δερματικές δοκιμασίες νυγμού (skinpricktests), είτε με τον προσδιορισμό ειδικών IgEστον ορό (RAST), είτε ακόμη καλύτερα και με τους δυο τρόπους. Και οι δύο τρόποι είναι απλοί και σχετικά χαμηλού  κόστους. Σημαντική είναι η επιλογή των αλλεργιογόνων που θα εξεταστεί ώστε να καλυφθεί όλη την ποικιλία των αλλεργιογόνων (επαγγελματικά αλλεργιογόνα) χωρίς να αυξηθεί υπερβολικά το κόστος των εξετάσεων. Επίσης είναι πολύ σημαντική, για τα δερματικά τεστ, η σωστή εφαρμογή της τεχνικής. Όταν ακολουθούνται τα παραπάνω ο αλλεργιολογικός έλεγχος έχει πολύ μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα. Το σημαντικότερο όμως μέρος του ελέγχου είναι η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και η συσχέτιση τους με τα συμπτώματα, διαδικασία που απαιτεί εμπειρία. Για να θεωρήσουμε τη ρινίτιδα ή/και το άσθμα αλλεργικής αιτιολογίας  πρέπει να έχουμε αφενός αλλεργική ευαισθητοποίηση και αφετέρου συσχέτιση των συμπτωμάτων με τα αλλεργιογόνα στα οποία ο ασθενής παρουσιάζεται ευαισθητοποιημένος. Δεν αρκούν με άλλα λόγια τα θετικά δερματικά τεστ ή RAST, πρέπει τα συμπτώματά του ασθενούς, τουλάχιστον σε μεγάλο μέρος τους, να αποδίδονται στην έκθεση του στα συγκεκριμένα αλλεργιογόνα. Το πρώτο κριτήριο είναι αντικειμενικό και ξεκάθαρο, για το δεύτερο όμως χρειάζεται λεπτομερές ιστορικό, πολύ καλή γνώση των αλλεργιογόνων και μερικές φορές κλινική παρακολούθηση, ώστε να επιβεβαιωθεί η διάγνωση. Στις μελέτες για τον προσδιορισμό των φαινοτύπων του άσθματος χρησιμοποιείται μόνο το πρώτο κριτήριο και περιορισμένος αριθμός αλλεργιογόνων. Έτσι κάποια περιστατικά που διαγιγνώσκονται ως αλλεργικό άσθμα δεν είναι και το αντίστροφο. Πολύ χρήσιμες θα ήταν και οι ρινικές ή βρογχικές προκλήσεις με το πιθανό αλλεργιογόνο, αυτό όμως είναι δύσκολο στην καθημερινή κλινική πράξη.  

9. Βασικές αρχές θεραπείας

 Σύμφωνα με την τελευταία αναθεώρηση της GINA, (7)  η θεραπεία του άσθματος σε βάθος χρόνου πρέπει να έχει δυο βασικούς στόχους:

  • να επιτευχθεί καλός έλεγχος των συμπτωμάτων και να διατηρηθεί ένα φυσιολογικό επίπεδο δραστηριότητας του ασθενούς
  • να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απώτερων παροξύνσεων του άσθματος και μόνιμων βλαβών του αναπνευστικού συστήματος

Πρώτο βήμα στη θεραπεία του άσθματος είναι η δημιουργία μιας καλής σχέσης ανάμεσα στον θεράποντα γιατρό και τον ασθενή. Η ενημέρωση, η ενθάρρυνση και η εκπαίδευση του ασθενούς οικοδομούν μια σχέση εμπιστοσύνης, που είναι απαραίτητη για την επιτυχία της θεραπείας.

  Η αλλεργική ρινίτιδα και το άσθμα είναι χρόνιες παθήσεις με εξάρσεις και υφέσεις. Με αυτό το σκεπτικό η GINAπροτείνει ένα μοντέλο αντιμετώπισης, στο οποίο η φαρμακολογική και μη-φαρμακολογική θεραπεία του άσθματος ακολουθεί έναν επαναλαμβανόμενο κύκλο.  Η αρχική εκτίμηση της κατάστασης (διάγνωση, έλεγχος συμπτωμάτων, εκπαίδευση) ακολουθείται από θεραπεία (φαρμακολογική και μη), τακτική ανασκόπηση της πορείας (συμπτώματα, παροξύνσεις, πνευμονική λειτουργία κ.λπ.) και επανεκτίμηση της συνέχισης ή μη της αγωγής κ.ο.κ. Αυτό το μοντέλο εξασφαλίζει τους δύο προαναφερθέντες βασικούς στόχους της θεραπείας του άσθματος.

 Η φαρμακολογική θεραπεία του άσθματος περιλαμβάνει φάρμακα ρυθμιστικά, ανακουφιστικά και φάρμακα για επιπρόσθετη θεραπεία (Πίνακας 1). Η επιστημονική ομάδα της GINAπροτείνει ότι από τη στιγμή της διάγνωσης του άσθματος πρέπει το συντομότερο δυνατό να χορηγηθούν ρυθμιστικά φάρμακα. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) είναι η πρώτη θεραπευτική επιλογή. Θα χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με ανακουφιστικά φάρμακα, σε δόση που υπαγορεύεται από την βαρύτητα του άσθματος τη συγκεκριμένη στιγμή. Η απάντηση στη θεραπεία πρέπει να εκτιμηθεί σύντομα μετά την αρχική αγωγή (σε 1-3 μήνες). Αν έχουμε καλό έλεγχο του άσθματος, η θεραπεία με ρυθμιστικά φάρμακα μπορεί να μειωθεί, μέχρι να βρεθεί η ελάχιστη αποτελεσματική δόση φαρμάκου. Αντίθετα αν ο ασθενής έχει επίμονα συμπτώματα ή συχνές παροξύνσεις παρά τη θεραπεία , πρέπει να γίνει αναπροσαρμογή της αγωγής (αύξηση δόσης ή προσθήκη επιπλέον φαρμάκου). Πριν όμως αναπροσαρμοστεί η δόση πρέπει να διερευνηθεί αν ο ασθενής κάνει σωστή χρήση του εισπνεόμενου φαρμάκου, αν ακολουθεί σωστά τη θεραπεία, αν συνεχίζει να εκτίθεται σε αλλεργιογόνα ή σε ερεθιστικούς παράγοντες, αν έχει συνυπάρχουσες παθήσεις που απαιτούν θεραπεία και τέλος αν η αρχική διάγνωση είναι σωστή. Ο κύκλος αυτός επανεκτίμησης και αναπροσαρμογής της αγωγής επαναλαμβάνεται κάθε 3 με 12 μήνες, με στόχο πάντα τον έλεγχο της νόσου.

Πίνακας 1

Τα φάρμακα για τη θεραπεία του άσθματος διακρίνονται σε:

Ρυθμιστικά

είναι αυτά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία συντήρησης, κυρίως τα εισπνεόμενα κορτικοειδή και δευτερευόντως οι β2-γιεγερτες μακράς δράσης (LABA) και οι αναστολείς των λευκοτριενίων. 

Ανακουφιστικά

είναι τα φάρμακα που ανακουφίζουν από τα συμπτώματα του άσθματος προκαλώντας βρογχοδιαστολή (β2-διεγέρτες, αντιχολινεργικά,)

Επιπρόσθετη θεραπεία

σε ασθενής με σοβαρό μη ελεγχόμενο άσθμα, όπως η anti-IgE.

Η παράλληλη βελτίωση του άσθματος με τη θεραπεία  της αλλεργικής ρινίτιδας επισημάνθηκε ήδη. Η θεραπεία εκλογής στην περίπτωση της αλλεργικής ρινίτιδας είναι τα ενδορινικά κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με αντιισταμινικά,                  όταν απαιτείται. Η αγωγή πρέπει επίσης να επανεκτιμάται τακτικά και να αναπροσαρμόζεται.

Πολύ σημαντικό μέρος της θεραπευτικής παρέμβασης είναι ό έλεγχος του περιβάλλοντος. Στην αλλεργική ρινίτιδα και στο άσθμα εξίσου σημαντική με την φαρμακολογική θεραπεία είναι η προσπάθεια αποφυγής των υπεύθυνων αλλεργιογόνων, όπου και όταν αυτό είναι δυνατό (ακάρεα, μύκητες, ζώα). Παρά τα αλληλοσυγκρουόμενα αποτελέσματα των μελετών, έχει αποδειχθεί ότι ουσιαστικές παρεμβάσεις, που μειώνουν την έκθεση σε ενδοοικιακά αλλεργιογόνα, οδηγούν σε μείωση της νοσηρότητας του άσθματος (35). Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται και στην καθημερινή κλινική πράξη.

Στις περιπτώσεις που η αποφυγή του αλλεργιογόνου είναι αδύνατη υπάρχει η επιλογή της ειδικής ανοσοθεραπείας. Για περισσότερα από 100 χρόνια η ανοσοθεραπεία είναι η μόνη αιτιολογική θεραπεία για τις αλλεργικές παθήσεις του αναπνευστικού. Είναι η  θεραπεία που τροποποιεί την πορεία της νόσου, είτε μειώνοντας την πιθανότητα εμφάνισης ευαισθητοποίησης σε νέα αλλεργιογόνα, είτε επηρεάζοντας τη φυσική πορεία των αλλεργικών παθήσεων του αναπνευστικού (36). Η ανοσοθεραπεία δεν αντικαθιστά την φαρμακευτική αγωγή αλλά λειτουργεί συμπληρωματικά. Ωστόσο δεν είναι κατάλληλοι όλοι οι ασθενείς με ρινίτιδα ή/και άσθμα για ανοσοθεραπεία.  Κατ’ αρχήν πρέπει να υπάρχει σαφής συσχέτιση της έκθεσης στα αλλεργιογόνα με τα συμπτώματα. Επιπλέον η επιλογή των αλλεργιογόνων πρέπει να είναι προσεκτική και ο ασθενής να μην έχει μη-αναστρέψιμες βλάβες του αναπνευστικού.   Η θεραπεία είναι προτιμότερο να ξεκινά έγκαιρα , ενώ γενικά ασθενείς νεαρής ηλικίας ανταποκρίνονται καλύτερα. Ειδικά οι ασθενείς με άσθμα, λόγω της ιδιομορφίας της νόσου, πρέπει να επιλέγονται για ανοσοθεραπεία με ακόμη μεγαλύτερη προσοχή.

Η σωστή επιλογή ασθενών και η τεχνικά άρτια εφαρμογή της θεραπευτικής διαδικασίας (αλλεργιογόνα, δόσεις, διάρκεια), οδηγεί σε σημαντική μείωση των συμπτωμάτων και της ανάγκης για φαρμακευτική αγωγή.

Στην αλλεργική ρινίτιδα μάλιστα η ανοσοθεραπεία φαίνεται ότι πλεονεκτεί της χορήγησης αντιισταμινικών και κορτικοειδών (37). Στο άσθμα αντίθετα υπάρχουν επιφυλάξεις για την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας. Ωστόσο σε πρόσφατη μετανάλυση από την ομάδα Cochrane(38)   φάνηκε ότι η υποδόρια ανοσοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά τα συμπτώματα και την ανάγκη για θεραπεία σε ασθενείς με άσθμα.  

Βιβλιογραφία

                                        

1.   Douwes J, Brooks C, van Dalen C, Pearce N. Importance of allergy in asthma: an epidemiologic perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11:434–444.

2. Braman SS: The global burden of asthma. Chest 2006, 130(1 Suppl):4S-12S.

3. Akinbami LJ, Moorman JE, Bailey C, et al. Trends in asthma prevalence, health care use, and mortality in the United States, 2001–2010. Hyattsville, MD, USA: National Center for Health Statistics, 2012.

4. World Health Organization (WHO). Fact sheet No. 307 on Asthma, 2011

5 .Marketos SG, Ballas CN.  Bronchial asthma in the medical literature of Greek antiquity. J Asthma.1982;19(4):263-9.

6. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary Eur Respir J 2008; 31: 143–78.

7. GINA 2014. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2014. http://www.ginasthma.com

8. Martin S. A Clinical Lecture on Asthma and its Treatment: Delivered at the Hospital for Consumption, Brompton. Br Med J. 1898 Dec 24;2(1982):1861-3.

9.  Rackeman FM. A working classification of asthma. Am J Med 1947;33:601–606

10. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 218–24.

11.  Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identifi cation of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 315–23.

12. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 388–95

13 . Fahy JV, Locksley RM. The airway epithelium as a regulator of Th2 responses in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 390–92.

14.  Mjosberg J, Spits H. Type 2 innate lymphoid cells-new members of the “type 2 franchise” that mediate allergic airway infl ammation. Eur J Immunol 2012; 42: 1093–96.

15.  Meiler F, Zumkehr J, Klunker S, Ruckert B, akdis CA, Akdis M. In vivo switch to IL-10-secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure. J Exp Med 2008, 205:2887–2898

16. Romanet-Manent S, Charpin D, Magnan A, Lanteaume A, Vervloet D, for the

EGEA Cooperative Group. Allergic vs. nonallergic asthma: what makes the difference. Allergy 2002;57:607-13.

17. Kanani AS, Broder I, Greene JM, Tarlo SM. Correlation between nasal symptoms and asthma severity in patients with atopic and nonatopic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:341-62.

18. Virdkow J-C, Kroegel C, Walker C, Matthys H. Cellular and immunological markers of allergic and intrinsic bronchial asthma. Lung 1994;172:313-4.

19. Togias A. Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration.J Allergy Clin Immunol 2003; 111:1171–1183.

20. Rowe-Jones JM. The link between the nose and lung, perennial rhinitis and asthma- is it the same disease? Allergy 1997; 52 (Suppl. 36):20–28.

21.  Eriksson J, Bjerg A, Lotvall J, et al. Rhinitis phenotypes correlate with different symptom presentation and risk factor patterns of asthma Respir Med 2011;105:1611–1621.

22. Mahesh PA, Vedanthan PK, Holla AD, et al. Time interval and the factors associated with the development of asthma in patients with allergic rhinitis. Lung 2009; 187:393–400

23. Shaaban R, Zureik M, Soussan D, et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study. Lancet 2008; 372:1049–1057

24. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62:943–8.

25. Gaga M, Lambrou P, Papageorgiou N, et al. Eosinophils are a feature of upper and lower airwaypathology in non-atopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis. Clin Exp Allergy 2000;30:663–9

26. Braunstahl GJ, KleinJan A, Overbeek SE, et al.Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051–7.

27.  Braunstahl GJ, Overbeek SE, KleinJan A, et al.Nasal allergen provocation induces adhesion moleculeexpression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. J Allergy Clin Immunol 2001;107:469–76.

28. De Groot EP, Nijkamp A, Duiverman EJ, Brand PL. Allergic rhinitis is associated with poor asthma control in children with asthma. Thorax 2012;67:582–587

29. Scichilone N, Arrigo R, Paterno A, et al. The effect of intranasal corticosteroidson asthma control and quality of life in allergic rhinitis with mild asthma. J Asthma 2011; 48:41–47.

30.  Natt RS, Karkos PD, Natt DK, et al. Treatment trends in allergic rhinitis and asthma: a British ENT survey. BMC Ear Nose Throat Disord 2011; 11:3.

31. Boushey HA Jr. Asthma. In Murray and Nadel Textbook of Respiratory Medicine. W. B. Saunders, London, 2000, pp1266

32. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. ERJ 2005; 26:948-968.

33. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999: this official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309–329.

34. An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of  Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications.  Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:602–615.

35. Morgan WJ, Crain EF, Gruchalla RS, et al. Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma. N Engl J Med 2004; 351: 1068–80.

36. Malling HJ, Weeke B. EAACI Immunotherapy position paper. Allergy 1993; 48(Suppl 14): 9–35.

37. Matricardi PM, Kuna P, Panetta V, Wahn U, Narkus A. Subcutaneous immunotherapy and pharmacotherapy in seasonal allergic rhinitis: a comparison based on meta-analyses. J Allergy Clin Immunol 2011;128:791-9.

38. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database. Syst Rev 2010(8):CD001186

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Αλλεργιολόγος

Υπεύθυνος Αλλεργιολογικού Τμήματος Ιατρικού Διαβαλκανικού Θεσσαλονίκης

Ασκληπιού 10, Τ.Κ 57001, Θεσσαλονίκη,

Τηλ. 2310400000

Email: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.