Εκτύπωση

Αλλεργική Φλεγμονή



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 1)
Σελίδες 17-29





Φωτεινή Σαξώνη – Παπαγεωργίου 1

1Αλλεργιολόγος

Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής – Αλλεργιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών

 

 

Άρθρο ανασκόπησης

Περίληψη

Τα αλλεργικά νοσήματα, όπως αναφυλαξία, ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα, άσθμα, ατοπική δερματίτιδα (έκζεμα), κνίδωση, τροφική αλλεργία, προσβάλλουν περίπου το 25% του πληθυσμού στις ανεπτυγμένες χώρες. Στα αλλεργικά άτομα, επίμονη ή επαναλαμβανόμενη έκθεση στα αλλεργιογόνα, τα οποία συνήθως είναι ΄αθώες ουσίες ευρέως διαδεδομένες στο περιβάλλον, καταλήγει στη πρώιμη, επιβραδυνόμενη ή χρόνια αλλεργική φλεγμονή. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε οξεία ή χρόνια αλλαγή στη δομή και λειτουργία των προσβεβλημένων οργάνων και πρόκληση των αλλεργικών νοσημάτων, τα οποία στο πλείστο τους είναι χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις με εξάρσεις και υφέσεις. Η αλλεργική φλεγμονή διενεργείται κυρίως μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από την ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) και είναι το αποτέλεσμα σύνθετης αλληλοεπίδρασης μεταξύ πολλών φλεγμονωδών κυττάρων. Τα κύτταρα αυτά παράγουν πολλαπλούς φλεγμονώδεις μεσολαβητές με επίδραση σε διάφορα κύτταρα στόχους, που και αυτά γίνονται πηγή παραγωγής φλεγμονωδών μεσολαβητών με καταστρεπτική για τους ιστούς δράση. Η όλη αλλεργική φλεγμονώδης διεργασία καθοδηγείται και συντονίζεται από πολλούς μεταγραφικούς παράγοντες και κυρίως NF-κΒ και  GATA3. Γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν σημαντικά στην έναρξη, βαρύτητα και έκβαση της αλλεργικής φλεγμονής. Η κατανόηση των χαρακτηριστικών της αλλεργικής φλεγμονής είναι αναγκαία για την ανάπτυξη θεραπευτικών και προληπτικών μέσων αντιμετώπισης τού άσθματος και λοιπών αλλεργικών νοσημάτων. Η τρέχουσα φαρμακευτική αγωγή είναι συμπτωματική και δεν είναι αποτελεσματική σε όλους τους ασθενείς. Η μόνη διαθέσιμη θεραπεία που παρεμβαίνει στην αλλεργική φλεγμονή είναι η ειδική ανοσοθεραπεία, η οποία αποσκοπεί στην επαγωγή ειδικής ανοσολογικής ανοχής με μακροχρόνια τροποποιητική δράση στην αλλεργική νόσο. Πρόσφατα, η χρήση των βιολογικών τροποποιητών της ανοσολογικής απάντησης αποσκοπεί στην παρέμβαση και καταστολή του καταρράκτη των αντιδράσεων της αλλεργικής φλεγμονής με μείωση των εξάρσεων και βαρύτητας της αλλεργικής νόσου.

Λέξεις Κλειδιά: Ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE), Th2 λεμφοκύτταρα, κυτταροκίνες, μεσολαβητές λιπιδίων, σιτευτικά κύτταρα, δενδριτικά

Summary

Saxoni– Papageorgiou F (Athens): Allergic inflammation. 

Allergic diseases including anaphylaxis, allergic rhinitis/conjunctivitis, asthma, atopic dermatitis (eczema), urticaria and food allergy affect approximately 25% of the population in the developed countries. In allergic individuals, repeated or persistent exposure to allergens, which are ‘innocent’ substances widely distributed in the environment, results in early, late and chronic allergic inflammation. This can lead to acute or chronic damage of the structure and function of the affected organs causing the clinical allergic diseases, which are chronic inflammatory conditions with exacerbations. Allergic inflammation is mediated by IgE dependent mechanisms and it is the result of a complex interplay between several inflammatory cells including mast cells, basophiles, lymphocytes, dendritic cells, eosinophils and sometimes neutrophils. These cells produce multiple inflammatory mediators which affect target cells such as epithelial cells, fibroblasts, vascular cells and airway smooth muscle cells which become an important source of inflammatory mediators themselves and cause tissue damage. Allergic inflammatory responses are orchestrated by several transcription factors, particularly NF-κΒ and GATA3. Inflammatory genes are also regulated by epigenetic mechanisms, which can further modulate and influence the onset, severity and outcome of allergic inflammation. Better understanding of the characteristics of allergic inflammation is needed for the development of more effective therapeutic and preventive measures regarding asthma and other allergic diseases. Current pharmacologic management offers only symptomatic treatment, which is not effective in all patients. The only available treatment, capable of modulating the allergic inflammation is the specific immunotherapy that can induce specific tolerance to the responsible allergen leading to the modification of the allergic disease. Recently, the use of biological modifiers of allergic inflammation has been targeting the interruption of the inflammatory response cascade. This results in the reduction of exacerbations and severity of the allergic disease.

Keywords: IgE, Th2 cells, cytokines, lipidmediators, mast cells, dendritic cells

Κυρίως Άρθρο

Εισαγωγή

Ο όρος ‘αλλεργία’ πρωτοχρησιμοποιήθηκε από τον ClementsvonPirquetτο 1906 για να δηλώσει τη τάση ορισμένων ατόμων να αντιδρούν με συμπτώματα υπερευαισθησίας  μετά την έκθεση σε κάποιες ουσίες στις οποίες θα έπρεπε να είχαν αναπτύξει ανοσία λόγω προηγούμενης έκθεσης (1,2). Τα αλλεργικά νοσήματα είναι γνωστά και ως ατοπικά νοσήματα από την ελληνική λέξη ‘άτοπος’. Ο όρος ‘ατοπία’ δηλώνει την τάση για παραγωγή ειδικών IgEαντισωμάτων και τον πολλαπλασιασμό των ειδικών για αλλεργιογόνα Τ λεμφοκυττάρων, ως αντίδραση σε ‘αθώες’ περιβαλλοντικές ουσίες (3). Η αλλεργία σήμερα ορίζεται ως αντίδραση υπερευαισθησίας σε περιβαλλοντικές ουσίες, συνήθως πρωτεΐνες, μέσω ανοσολογικών μηχανισμών και ταξινομούνται σε 4 τύπους κατά GellandCoombs(4 ), ενώ πρόσφατα η αρχική αυτή ταξινόμηση έχει τροποποιηθεί σύμφωνα με νεότερες γνώσεις.(5). Η αλλεργική φλεγμονή για τη συζήτηση αυτή αφορά στην τύπου Iαντίδραση υπερευαισθησίας που διαμεσολαβείται από την ειδική ανοσοσφαιρίνη Ε στα ευαισθητοποιημένα άτομα, και η οποία μετά την έκθεση στο ειδικό αλλεργιογόνο, οδηγεί σε ενεργοποίηση σιτευτικών κυττάρων με διήθηση ηωσινοφίλων και αυξημένο αριθμό ενεργοποιημένων CD4+Th2 λεμφοκυττάρων. Η φλεγμονώδης διεργασία έχει πολλά κοινά χαρακτηριστικά μεταξύ των διαφόρων αλλεργικών νοσημάτων όπως άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα και ατοπική δερματίτιδα. Γενετικοί παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πιθανότητα ανάπτυξης ατοπίας σε ένα άτομο, και πολλά υποψήφια γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί στο άσθμα και άλλα αλλεργικά νοσήματα με την χρήση της ευρείας γονιδιακής ανάλυσης (genome-wideassociationstudies, GWAS), αν και τα ευρήματα αυτά δεν έχουν αναπαραχθεί σε πολλές μελέτες (6). Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες φαίνεται να είναι πιό καθοριστικοί στην ανάπτυξη αλλεργικής νόσου στο ατοπικό άτομο, ενώ οι γενετικοί δυνατόν να επηρεάσουν περισσότερο την σοβαρότητα της κλινικής νόσου και την ένταση της αλλεργικής φλεγμονώδους αντίδρασης(7). Οι κλινικές διαφορές μεταξύ των αλλεργικών νοσημάτων απορρέουν κυρίως από ανατομικές διαφορές και την αλληλεπίδραση μεταξύ αλλεργικής φλεγμονής και δομικών κυττάρων, όπως οι λείοι μύες στους κατώτερους αεραγωγούς προκαλούν βρογχόσπασμο, η αγγειοδιαστολή στους ανώτερους αεραγωγούς οδηγεί σε ρινική συμφόρηση και καταρροή, και η ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων στο δέρμα  προκαλεί την έξαρση της ατοπκής δερματίτιδας και  οδηγεί στον κνησμό. Η παρουσία κοινών χαρακτηριστικών μεταξύ των αλλεργικών νοσημάτων , τα οποία συχνά συνυπάρχουν στο ίδιο άτομο, υποδηλεί ότι είναι δυνατή η αντιμετώπισή τους με κοινούς θεραπευτικούς παράγοντες.

Η ανασκόπηση αυτή εστιάζεται στην ανάπτυξη και ενορχίστρωση της αλλεργικής φλεγμονής, ενώ η πληροφορία για τα διάφορα φλεγμονώδη κύτταρα, φλεγμονώδεις μεσολαβητές, και δομικά κύτταρα παρέχεται μέσω των εκάστοτε βιβλιογραφικών αναφορών.

1. Ανάπτυξη αλλεργικής φλεγμονήs

Εκτός από το ατοπικό/αλλεργικό υπόστρωμα του ατόμου (γονιδιακοί παράγοντες) και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη της αλλεργικής φλεγμονής διαδραματίζουν τα αλλεργιογόνα, τα φλεγμονώδη κύτταρα (π.χ. σιτευτικά, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα, λεμφοκύτταρα, δενδριτικά), τα δομικά κύτταρα (π.χ. επιθηλιακά, λείοι μύες αεραγωγών, κερατινοκύτταρα, ενδοθηλιακά, βλεννο-εκκριτικά) και οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές (π.χ. κυτταροκίνες, χημειοτακτικές κυτταροκίνες, ισταμίνη, προσταγλανδίνες, παράγωγα αραχιδονικού οξέος)(7).

Σχήμα 1: Κύτταρα, μεσολαβητές και οι σημαντικότερες δράσεις τους στην αλλεργική φλεγμονή

Στο σχήμα 1 συνοψίζονται περιληπτικά τα κύτταρα που συμμετέχουν στην αλλεργική φλεγμονή, οι μεσολαβητές και οι κυριότερες δράσεις τους. Είναι ενδιαφέρον, ότι η σημασία των διαφόρων φλεγμονωδών κυττάρων/μεσολαβητών στη πρόκληση κλινικής νόσου μπορεί να διαφέρει μεταξύ των διαφόρων αλλεργικών νοσημάτων. Για παράδειγμα, η ισταμίνη είναι πολύ σημαντική στην αλλεργική ρινίτιδα, αλλά συμμετέχει πολύ λίγο στο άσθμα όπως φαίνεται από την ανταπόκριση στα αντιισταμινικά. Ρυθμιστές της αλλεργικής φλεγμονής είναι οι μεταγραφικοί παράγοντες. Η φλεγμονή στο άσθμα και άλλα αλλεργικά νοσήματα οφείλεται στην αυξημένη έκφραση και παραγωγή πολλαπλών φλεγμονωδών πρωτεϊνών (π.χ. κυτταροκίνες, ένζυμα, υποδοχείς, μόρια προσκόλλησης), η οποία ρυθμίζεται από τους μεταγραφικούς παράγοντες όπως NF-kβ, GATA-3, STAT1, STAT4, STAT6 και τους ενεργοποιητές των μεταγραφικών παραγόντων STAT(Jaks– Janus-activatedtyrosinekinesis)(8-11). Πολλοί μεταγραφικοί παράγοντες ενοχοποιούνται στην παθοφυσιολογία της αλλεργικής νόσου και θεωρούνται δυνητικοί στόχοι για την παραγωγή αντιφλεγμονωδών θεραπευτικών μέσων. Οι μεταγραφικοί παράγοντες εμπλέκονται όχι μόνο στη ρύθμιση πολλαπλών φλεγμονωδών παραγόντων αλλά πιθανότατα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο τόσο στην έναρξη όσο και την επαύξηση και συντήρηση της αλλεργικής φλεγμονής.

2. Αλλεργιογόνα

Τα αλλεργιογόνα είναι μη-λοιμώδεις περιβαλλοντικές ουσίες, ως επί το πλείστον πρωτεΐνες (λιγότερο συχνά λιπίδια ή υδατάνθρακες) , και αρκετά από αυτά, συμπεριλαμβανομένων και των ακάρεων της οικιακής σκόνης, είναι πρωτεάσες. Τα αλλεργιογόνα έχουν την ικανότητα να επάγουν ευαισθητοποίηση με Τh2 κυτταρική απάντηση και ανάπτυξη IgE-μεσολαβούμενης ανοσιακής αντίδρασης (αλλεργική φλεγμονή) στο συγκεκριμένο αλλεργιογόνο.

Συνήθεις πηγές αλλεργιογόνων περιλαμβάνουν γύρεις δένδρων, αγρωστωδών και ποωδών, πυτιρίδα και εκκρίματα ζώων, σωματίδια κοπράνων των ακάρεων οικιακής σκόνης, τροφές, φυσικό λάστιχο, φάρμακα και δηλητήρια υμενοπτέρων.

3. Ευαισθητοποίηση στο ειδικό αλλεργιογόνο

Η ευαισθητοποίηση σε ένα αλλεργιογόνο είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την ανάπτυξη αλλεργικής φλεγμονής και αντανακλά την ικανότητα του συγκεκριμένου αλλεργιογόνου να επάγει  Th2-κυτταρική απάντηση, κατά την οποία οι κυτταροκίνες  IL-4 και  IL-13 προάγουν την παραγωγή της ειδικής IgE, μέσω μεταστροφής της σύνθεσης της τάξεως (class- switch) των ισοτύπων των ανοσοσφαιρινών από το Β λεμφοκύτταρο (3, 12). Μέχρι πρόσφατα, η αλλεργική φλεγμονή τύπου Ι, IgE-μεσολαβούμενη, θεωρούνταν το αποτέλεσμα επίκτητης ανοσίας, κατά την οποία Τ λεμφοκύτταρα υπεραντιδρούν σε διάφορα ‘αθώα’ αντιγόνα και προκαλούν Th2 ανοσιακή απάντηση με επακόλουθο την ενεργοποίηση δραστικών κυττάρων όπως σιτευτικά (μαστοκύτταρα), βασεόφιλα και ηωσινόφιλα (13). Τα τελευταία χρόνια όμως οι ενδείξεις είναι ότι κύτταρα της φυσικής ανοσίας συνεισφέρουν πολύ σημαντικά στη παθογένεση των αλλεργικών νοσημάτων με την ικανότητά τους για πρώϊμη αναγνώριση των αλλεργιογόνων και έγκαιρη προειδοποίηση της ειδικής ανοσίας μέσω παραγωγής κυτταροκινών και σημάτων κινδύνου (14).

Τα επιθηλιακά κύτταρα π.χ. τα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα αντιλαμβάνονται την παρουσία των αλλεργιογόνων στον εισπνεόμενο αέρα και στη συνέχεια δίδουν τη πληροφορία στα δενδριτικό κύτταρο, που είναι το πιό εξειδικευμένο αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο και προικισμένο με την ικανότητα να μεταφράζει την πληροφορία από το επιθηλιακό κύτταρο σε σήμα που μπορεί να αναγνωρισθεί και διαβασθεί από τα Τ και Β λεμφοκύτταρα.  Εκτός από τα δενδριτικά κύτταρα (DCs), και ανάλογα με το αλλεργιογόνο, τα επιθηλιακά κύτταρα επίσης με την αναγνώριση του αλλεργιογόνου στρατολογούν και ενεργοποιούν μέσω των ίδιων σημάτων  και άλλα κύτταρα φυσικής ανοσίας όπως τα φυσικά Τ λεμφοκύτταρα τύπου 2 (ILC2s) και τα βασεόφιλα(14). Ετσι φαίνεται ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ επιθηλιακών/δενδριτικών και φυσικών Τ λεμφοκυττάρων τύπου 2 γεφυρώνει την φυσική με την επίκτητη ανοσιακή απάντηση στην επαγωγή της αλλεργικής ευαισθητοποίησης (14).

Σχήμα 2.:Αλλεργική ευαισθητοποίηση

Στο σχήμα 2 απεικονίζεται πολύ απλουστευμένα η διαδικασία της ευαισθητοποίησης στα αλλεργιογόνα. Τα επιθηλιακά κύτταρα αναγνωρίζουν αλλεργιογόνα μέσω έκφρασης υποδοχέων αναγνώρισης αρχέγονων σχηματισμών (PatternRecognitionReceptors, PRRs– TLR, PAR, Dectin), ενεργοποιούνται και αναπτύσσουν φυσική ανοσιακή απάντηση καθοδηγούμενη από την ενεργοποίηση του NFkβ (Nuclearfactorkβ) (15). Με την αναγνώριση του αλλεργιογόνου τα επιθηλιακά κύτταρα ενεργοποιούνται και ελευθερώνουν κυτταροκίνες όπως  IL-1, IL-25, IL-33, TSLP(ThymicStromalLymphopoietin), GM-CSF, καθώς και διάφορα ενδογενή σήματα κινδύνου που ενεργοποιούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα άλλα κύτταρα φυσικής ανοσίας. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα διάφορα αλλεργιογόνα διεγείρουν διαφορετική κυτταρική απάντηση ή παραγωγή κυτταροκινών που εξαρτάται οπό τη δομή και ιδιότητες του κάθε αλλεργιογόνου. Το πλείστο των οργανισμών που περιέχουν αλλεργιογόνα, όπως τα ανθοφορούντα φυτά, τα ακάρεα της οικιακής σκόνης, οι κατσαρίδες, και οι περιβαλλοντικοί μύκητες, δεν είναι ενδογενώς παθογόνοι για το ξενιστή. Εντούτοις, μερικές πρωτεΐνες και λιγότερο λιπίδια των αλλεργιογόνων τους διεγείρουν αρχέγονους υποδοχείς αναγνώρισης (PRRs) στο ανοσιακό σύστημα των θηλαστικών. Παραδείγματα αποτελούν τα αλλεργιογόνα των ακάρεων οικιακής σκόνης (Derp2), γάτας  (Feld1), σκύλου  (Canf6)(16, 17). Επίσης αλλεργιογόνα με δομή και δράση πρωτεασών όπως ακάρεα (Derp1 και Derp9), είδη ασπεργίλλων, κατσαρίδα, γύρεις και τροφικά αλλεργιογόνα (παπαίνη) έχουν πρωτεολυτική δράση και δρουν με λύση των επιθηλιακών φραγμών, αλλά κυρίως ενεργοποιούν υποδοχείς πρωτεασών (PAR-2) πάνω στα επιθηλιακά κύτταρα καθώς και TLRs(17, 18). Συνήθεις περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου, όπως καπνός τσιγάρου, ένδο- ή έξω- οικιακή ρύπανση, λοιμώξεις, τροφές, stressσαφώς τροποποιούν την ευαισθητοποίηση ευοδώντας ή αναστέλλοντας την πορεία της. Η όλη διεργασία της ευαισθητοποίησης βρίσκεται κάτω από γενετικό έλεγχο όπου γενετικοί πολυμορφισμοί μπορεί να επηρεάσουν την επιθηλιακή αναγνώριση περιβαλλοντικών παραγόντων.

4. Φάσεις αλλεργικής φλεγμονής – Κλινική συσχέτιση 

Η αλλεργική φλεγμονή αναπτύσσεται σε ευαισθητοποιημένα άτομα μετά την έκθεση στο ειδικό αλλεργιογόνο (19). Η εφάπαξ έκθεση στο αλλεργιογόνο προκαλεί μία οξεία αντίδραση που είναι γνωστή ως πρώιμη αλλεργική αντίδραση (early-phasereaction) της τύπου Ι, αμέσου τύπου αντίδρασης υπερευαισθησίας. Σε πολλά άτομα αυτή η αντίδραση ακολουθείται από την επιβραδυνόμενη αντίδραση χωρίς νέα έκθεση στο ειδικό αλλεργιογόνο (late-phasereaction). Με επίμονη ή επαναλαμβανόμενη έκθεση στο αλλεργιογόνο, αναπτύσσεται χρόνια αλλεργική φλεγμονή με συνοδό ιστική βλάβη και εκδήλωση χρόνιας κλινικής νόσου (3, 20).

Α. Πρώϊμη φάση αμέσου τύπου, IgE- μεσολαβούμενης αντίδρασης υπερευαισθησίας  

Η αντίδραση αυτή συνήθως αρχίζει μέσα σε λεπτά από την έκθεση στο αλλεργιογόνο και αντανακλά την απελευθέρωση μεσολαβητών από τα σιτευτικά κύτταρα στο σημείο της έκθεσης. Η προκαλούμενη αντίδραση μπορεί να είναι εντοπισμένη ή γενικευμένη. Στο ευαισθητοποιημένο άτομο, η δεσμευμένη IgEστους υψηλής συγγένειας υποδοχείς της (FceR1)  στην επιφάνεια των σιτευτικών και βασεοφίλων (ευαισθητοποιημένα κύτταρα) γεφυρώνεται από τα δισθενή/πολυσθενή αλλεργιογόνα με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση συνθέτων ενδοκυτταρίων διεργασιών που οδηγούν στην απελευθέρωση τριών τύπων βιοενεργών προϊόντων. Οι ουσίες αυτές περιλαμβάνουν τους προσχηματισμένους και αποθηκευμένους στα κυτταροπλασματικά κοκκία παράγοντες, τα προϊόντα μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος, τις νεοσχηματισμένες κυτταροκίνες και τις χημειοτακτικές κυτταροκίνες, τους αυξητικούς παράγοντες καθώς και άλλα προϊόντα (21, 22, 23). Η απελευθέρωση των προσχηματισμένων μεσολαβητών ακολουθεί την σύντηξη των κυτταροπλασματικών κοκκίων με την κυτταροπλασματική μεμβράνη των σιτευτικών και έκθεση των προσχηματισμένων ουσιών στο περιβάλλον. Οι απελευθερούμενοι μεσολαβητές περιλαμβάνουν βιογενείς αμίνες (ισταμίνη και λίγη ή καθόλου σεροτονίνη στον άνθρωπο), πρωτεογλυκάνες (τρυπτάση, χυμάση, καρβοξυπεπτιδάσες) και διάφορα ένζυμα καθώς και κάποιες κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες συνδεδεμένους με τα κοκκία (TNF-α, VEGFA-vascularendothelialgrowthfactorA, PAF-plateletactivatingfactor) (22, 24). Τα IgE- εναργοποιημένα σιτευτικά κύτταρα ελευθερώνουν επίσης μεσολαβητές – παράγωγα μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος μέσω των ατροπών της κυκλοξυγενάσης και λιποξυγενάσης με αποτέλεσμα την ελευθέρωση προσταγλανδινών, ιδιαίτερα προσταγλανδίνη D2 (PGD2), λευκοτριένιο B4 (LTB4), κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (cys-LT, ιδιαίτερα LTC4) (25). Τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των σιτευτικών, το είδος των μεσολαβητών που εκλύουν και η ευαισθησία τους στην ενεργοποίηση από τα διάφορα αλλεργιογόνα ποικίλει σημαντικά ανάλογα με την ανατομική τους εντόπιση και την επίδραση που δέχονται στο μικροπεριβάλλον που εκτίθενται στο σημείο της ανοσιακής διεργασίας (22, 25). Οι προσχηματισμένοι μεσολαβητές και τα ενεργά παραγόμενα προϊόντα μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος ευθύνονται για τα οξέα συμπτώματα και κλινικά ευρήματα που παρατηρούνται στη πρώιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης (3, 22) (Σχήμα 3).

Σχήμα 3: Τ λεμφοκύτταρο στην αλλεργική φλεγμονή

 Τα ευρήματα και συμπτώματα ποικίλουν ανάλογα με την εντόπιση της αντίδρασης αλλά συνήθως περιλαμβάνουν: αγγειοδιαστολή με εμφάνιση ερυθήματος στο δέρμα και επιπεφυκότες, σύσπαση λείων μυθικών ινών των βρόγχων με απόφραξη και συρίττουσα αναπνοή, σύσπαση λείων μυϊκών ινών του εντέρου με κοιλιακά άλγη, εμετούς, διάρροια καθώς και αυξημένη παραγωγή βλέννης με επίταση της βρογχικής απόφραξης και ρινική καταρροή. Οι μεσολαβητές αυτοί μπορούν επίσης να διεγείρουν αισθητικές νευρικές απολήξεις στο ρινικό βλεννογόνο, στο δέρμα και τους αεραγωγούς με αποτέλεσμα τους πταρμούς, κνησμό και βήχα. Όταν οι μεσολαβητές αυτοί ελευθερώνονται τοπικά, η κλινική αντίδραση που ακολουθεί είναι περιορισμένη. Αντίθετα η ταχεία και συστηματική ελευθέρωση τέτοιων μεσολαβητών από τα σιτευτικά και τα βασεόφιλα, τα οποία επίσης εκφράζουν FceRIυποδοχείςκαι ελευθερώνουν παρόμοιους μεσολαβητές, οδηγεί στην αναφυλαξία (26). Μερικοί από τους μεσολαβητές που ελευθερώνονται στη πρώϊμη φάση, προάγουν την τοπική στρατολόγηση και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων συνεισφέροντας έτσι στην ανάπτυξη της επιβραδυνόμενης φάσης της αλλεργικής φλεγμονής, η οποία παρατηρείται σε ορισμένα άτομα.

Β. Επιβραδυνόμενη φάση αμέσου τύπου αλλεργικής αντίδρασης (late-phasereaction)

Hεπιβραδυνόμενη φάση της αλλεργικής αντίδρασης εμφανίζεται 2-6 ώρες μετά την έκθεση στο αλλεργιογόνο, κορυφούται σε 6-9 ώρες και υποχωρεί τελείως σε 1-2 ημέρες. Κλινικά εμφανής πρώιμη φάση αλλεργικής αντίδρασης σχεδόν πάντοτε προηγείται της επιβραδυνόμενης φάσης. Οι επιβραδυνόμενης φάσης αλλεργικές αντιδράσεις στο δέρμα εκδηλώνονται με οίδημα, πόνο/καύσο, αυξημένη θερμότητα και ερυθρότητα. Στους πνεύμονες οι αντιδράσεις αυτές χαρακτηρίζονται από στένωση βρόγχων και υπερέκκριση βλέννης. Οι κλινικές εκδηλώσεις των αντιδράσεων επιβραδυνόμενης φάσης αλλεργικής αντίδρασης είναι το αποτέλεσμα της δράσης τόσο των τοπικών/αυτόχθονων κυττάρων όσο και των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων, κυρίως Th2 λεμφοκυττάρων που στρατολογούνται στο σημείο της φλεγμονής κατά την αντίδραση της πρώιμης φάσης (Σχήμα3). Έτσι θεωρείται ότι οι επιβραδυνόμενης φάσης αλλεργικές αντιδράσεις οφείλονται μερικώς στις παρατεταμένες συνέπειες της δράσης των μεσολαβητών που εκλύονται από τα ενεργοποιημένα σιτευτικά κύτταρα στην πρώιμη φάση, και μερικώς στα προϊόντα ενεργοποίησης των Th2 λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν πεπτίδια αλλεργιογόνων. Τα Th2 λεμφοκύτταρα είναι τοπικά ή έχουν στρατολογηθεί κατά τη διάρκεια της πρώιμης φάσης στο σημείο έκθεσης στο αλλεργιογόνο. Ο ρόλος των Τ λεμφοκυττάρων στην αλλεργική φλεγμονή φαίνεται στο σχήμα 4 (7).

Σχήμα 4: Πρώιμη και επιβραδυνόμενη (όψιμη) φάση αμέσου τύπου (Τύπου Ι) αλλεργικής αντίδρασης

 Οι κυριότεροι μεσολαβητές που παράγονται από τα IgE-ενεργοποιημένα σιτευτικά στη πρώιμη φάση και εμπλέκονται στην παθοβιολογία της επιβραδυνόμενης φάση περιλαμβάνουν:  TNF-α, LTB4, IL-8 (CXCL8), άλλες χημοτακτικές κυτταροκίνες, IL-5, IL-10, TGF-β (TransformingGrowthFactor-β και ισταμίνη). Οι μεσολαβητές αυτοί είναι ικανοί να στρατολογούν άλλα ανοσιακά κύτταρα, να ενεργοποιούν φυσικά ανοσιακά κύτταρα και να επηρεάζουν τη λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων , Τ και Β λεμφοκυττάρων. Τέλος μερικά προϊόντα των σιτευτικών επηρεάζουν τη λειτουργία των δομικών κυττάρων όπως αγγειακά, ενδοθηλιακά, επιθηλιακά, ινοβλάστες, λείοι μύες και νευρικά κύτταρα. (25, 27, 28). Τόσο στο δέρμα όσο και στους κατώτερους αεραγωγούς, τα λευκοκύτταρα που ταυτοποιούνται σε βιοπτικό υλικό στην επιβραδυνόμενη φάση της αλλεργικής φλεγμονής, αποτελούνται από Τ λεμφοκύτταρα,  Th2 στα αρχικά στάδια της φλεγμονής και εμπλουτισμένα με Th1 στα τελικά στάδια (3). Τα Τ λεμφοκύτταρα καθορίζουν το τύπο των κυτταροκινών στα σημεία της φλεγμονής καθώς και τα διηθούντα κύτταρα με προεξάρχοντα τα ηωσινόφιλα ενώ μικρότερος αριθμός πολυμορφοπυρήνων, βασεοφίλων και μονοκυττάρων μπορεί επίσης να ταυτοποιηθούν στους φλεγμαίνοντες ιστούς (3, 29, 30). Πειραματικά επαγόμενες επιβραδυνομένης φάσεως αλλεργικές αντιδράσεις καθαρίζουν πλήρως χωρίς θεραπεία, αλλά οι υπεύθυνοι μηχανισμοί δεν είναι γνωστοί.

Γ. Χρόνια αλλεργική φλεγμονή

Η χρόνια αλλεργική φλεγμονή είναι επίμονη φλεγμονή επαγόμενη από παρατεταμένη ή επαναλαμβανόμενη έκθεση στο ειδικό αλλεργιογόνο(α). Τυπικά χαρακτηρίζεται όχι μόνο από την παρουσία μεγάλου αριθμού φυσικών και επίκτητων ανοσιακών κυττάρων στη πάσχουσα περιοχή αλλά και αλλαγές στο εξωκυττάριο στρώμα με αποτέλεσμα σε πολλές περιπτώσεις την εκσεσημασμένη λειτουργική διαταραχή των νοσούντων οργάνων. Ενώ οι πρώιμης- και επιβραδυνόμενης- φάσης αλλεργικές αντιδράσεις είναι εύκολο να μελετηθούν πειραματικά σε εθελοντές, το πλείστο των ερευνών στη χρόνια φλεγμονή αφορούν είτε σε μελέτες πειραματόζωων, των οποίων τα αποτελέσματα δεν είναι ταυτόσημα με αυτά στον άνθρωπο, είτε αφορούν σε βιοψίες ασθενών που πάσχουν από αυτά τα νοσήματα. Κατά συνέπεια ξεκάθαρη αντίληψη του πώς η πρώιμη ή η επιβραδυνόμενη φάση της αλλεργικής φλεγμονής μεταπίπτει στη χρόνια δεν υπάρχει. Στο άσθμα, την ατοπική δερματίτιδα και τη ρινίτιδα η χρόνια αλλεργική φλεγμονή οδηγεί σε αναδιαμόρφωση (remodeling) των ιστών. Η αναδιαμόρφωση των ιστών περιλαμβάνει μακροχρόνιες αλλοιώσεις των δομικών συστατικών με διαταραχές της αρχιτεκτονικής στα σημεία φλεγμονής, όπως νεοαγγειογένεση και διαταραχές της λειτουργίας του επιθηλιακού φραγμού (7). Σε ασθενείς με άσθμα η φλεγμονή μπορεί να επηρεάζει όλες τις στιβάδες του βρογχικού βλεννογόνου/τοιχώματος και συνδέεται με καταστροφή επιθηλίου, πάχυνση της βασικής μεμβράνης, νεοαγγειογένεση, υπερτροφία των μυοϊνοβλαστών και πάχυνση της μυϊκής στιβάδας των αεραγωγών με αύξηση του μεγέθους, αριθμού και λειτουργίας των λείων μυϊκών κυττάρων (27, 31). Επίσης στους ασθματικούς ασθενείς ο αριθμός των σιτευτικών κυττάρων είναι αυξημένος στους λείους μύες των αεροφόρων, πράγμα που επηρεάζει τη λειτουργία των λείων μυϊκών κυττάρων και συμβάλλει στην ανάπτυξη βρογχικής υπεραπαντητικότητας στους αγωνιστές όπως μεταχολίνη, λευκοτριένια, ισταμίνη, που είναι χαρακτηριστικό του άσθματος (32). Σε πολλούς ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα δομικές αλλαγές του βλεννογόνου οδηγούν στη δημιουργία ρινικών πολυπόδων και στην ευαισθησία σε χρόνια παραρρινοκολπίτιδα (33). Στην ατοπική δερματίτιδα η επηρεασμένη λειτουργία του δερματικού φραγμού συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων και χρόνια αποίκιση του αλλοιωμένου δέρματος από Staphylococcusaureus.

5. Καταστολή και λύση/αποκατάσταση της αλλεργικής φλεγμονής 

Οι παράγοντες που ρυθμίζουν την λύση της αλλεργικής φλεγμονής δεν είναι ξεκαθαρισμένοι, με την εξαίρεση της διακοπής της διέγερσης των δραστικών κυττάρων από το ειδικό αλλεργιογόνο , όπως συμβαίνει στο τέλος της εποχικής ανθοφορίας. Θεωρείται ότι μερικά δραστικά κύτταρα υφίστανται απόπτωση καθώς μειώνονται τοπικά οι κυτταροκίνες που προάγουν την επιβίωση αυτών των κυττάρων (19). Άλλα δραστικά κύτταρα, όπως τα σιτευτικά μπορεί να περιορίσουν τον βαθμό στον οποίο μπορούν να διαφοροποιηθούν, να ωριμάσουν ή/και να πολλαπλασιαστούν τοπικά. Τέλος, άλλα δραστικά κύτταρα μπορεί να απομακρυνθούν από την περιοχή της φλεγμονής (19). Σε ορισμένα πειραματόζωα, η παραγωγή της IL-10 από τα σιτευτικά συνεισφέρει πολύ σημαντικά στην δυνατότητα των σιτευτικών να μειώνουν την αντίδραση στα σημεία φλεγμονής. Κατά πόσο παρόμοια αντιφλεγμονώδης ή ανοσοκατασταλτική δράση ασκείται από τα σιτευτικά κατά τη διάρκεια της IgE-μεσολαβούμενης αλλεργικής φλεγμονής παραμένει προς διευκρίνιση. Εντούτοις, πολλά φυσικά και επίκτητα ανοσιακά κύτταρα τα οποία διηθούν τα σημεία της αλλεργικής φλεγμονής, όπως τα ηωσινόφιλα και κυρίως διάφοροι υποπληθυσμοί Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων παράγουν μεσολαβητές, κυτταροκίνες, χημειοτακτικές κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες όπως  IL-10, TGF-β, TGF-α, IL-35, κ.α. με την ικανότητα να μειώνουν τη φλεγμονή ή/και να προάγουν την αποκατάσταση/κάθαρση των προϊόντων φλεγμονής σ’ αυτά τα σημεία. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι τόσο τα ειδικά για το αλλεργιογόνο Τ ρυθμιστικά κύτταρα όσο και τα φυσικά Τ ρυθμιστικά κύτταρα μπορεί να περιορίσουν τη νόσο τουλάχιστον μερικώς μέσω IL-10 και TGF-β εξαρτώμενων μηχανισμών (34).  Ανάπτυξη ειδικών για το αλλεργιογόνο Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων παρατηρείται σε αλλεργικούς ασθενείς μετά κλινικά επιτυχή ειδική ανοσοθεραπεία (34, 35).

6. Θεραπευτικές παρεμβάσεις στην αλλεργική φλεγμονή – Στρατηγικές για ανάπτυξη ανοχής

Η αλλεργική φλεγμονή είναι η ανάπτυξη ανοσολογικής αντίδρασης σε ένα αλλεργιογόνο και μπορεί να οδηγήσει σε πολλά νοσήματα συμπεριλαμβανομένων του άσθματος, ρινοεπιπεφυκίτιδας, αναφυλαξίας , κνίδωσης και ατοπικής δερματίτιδας (19). Γίνεται όλο και περισσότερο σαφές ότι τα αλλεργικά νοσήματα είναι σύνθετες διαταραχές και ότι υπάρχουν πολλοί φαινότυποι με διαφορετικούς υποκείμενους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς (ενδότυποι) (36). Γι’ αυτό και παρά την μεγάλη πρόοδο στη θεραπεία το άσθματος και των άλλων αλλεργικών νοσημάτων , ένα ποσοστό περίπου 10% των ασθενών με αυτά τα νοσήματα και κυρίως με σοβαρό, επίμονο άσθμα, ατοπική δερματίτιδα, κνίδωση δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Οι προσπάθειες για ίαση της αλλεργικής νόσου είναι στο επίκεντρο των ερευνών, γιατί τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται όπως τα αντιισταμινικά, αντιλευκοτριένια, κορτικοστεροειδή, καταστέλλουν μόνο τη φλεγμονή και ανακουφίζουν παροδικά τα συμπτώματα. Εντούτοις, ίαση των αλλεργικών νοσημάτων, τουλάχιστον μερικών, μπορεί να επιτευχθεί μέσω της ειδικής για το αλλεργιογόνο ανοσοθεραπείας, (specificimmunotherapy, SIT). Hειδική ανοσοθεραπεία (EA) τροποποιεί την αλλεργική νόσο και οδηγεί στην ανάπτυξη ανοχής και βελτίωση της κλινικής εικόνας (37).

 Επιπλέον οι αυξημένες θεραπευτικές ανάγκες και οι πρόοδοι στη μοριακή βιολογία και ανοσολογία έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων ανοσοτροποποιητικών, βιολογικών παραγόντων για τη θεραπεία του άσθματος και των αλλεργικών νοσημάτων. Οι παράγοντες αυτοί περιλαμβάνουν θεραπευτικά αντισώματα, διαλυτούς υποδοχείς, κυτταροκίνες, κ.α., καθώς και τους συνδυασμούς τους,  που στοχεύουν τα δραστικά μόρια των ανοσιακών κυττάρων ή διαλυτών ουσιών στα κρίσιμα σημεία των φλεγμονωδών ατραπών. 

Α. Ειδική για το αλλεργιογόνο ανοσοθεραπεία (ΕΑ)

Η βασική αρχή της ειδικής ανοσοθεραπείας είναι η επαγωγή ανοσιακής ανοχής στο   αλλεργιογόνο μέσω πολλαπλών κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση αυξανομένων δόσεων του αλλεργιογόνου. Η ανοσολογική ανοχή χαρακτηρίζεται από την εγκατάσταση μακροχρόνιας κλινικής ανοχής στο συγκεκριμένο αλλεργιογόνο (37). Για την κατανόηση των μηχανισμών ανάπτυξης ανοσολογικής ανοχής στον άνθρωπο, έχουν μελετηθεί διεξοδικά οι μελισσοκόμοι και τα άτομα με γάτες ως κατοικίδια ζώα που εκτίθενται σε υψηλές ποσότητες αλλεργιογόνου και έχουν αναπτύξει ‘φυσιολογικά’ την ανοσολογική ανοχή (38). Οι πιό γνωστοί μηχανισμοί (39) που εμπλέκονται στη ανάπτυξη ανοσολογικής ανοχής μετά την ΕΑ περιλαμβάνουν:

1.      Ταχεία απευαισθητοποίηση των σιτευτικών και  βασεοφίλων από το αλλεργιογόνο.Χωρίς να είναι γνωστός ο υποκείμενος μηχανισμός(οί), τα σιτευτικά και βασεόφιλα, μετά την επιτυχή ΕΑ δεν απαντούν στα ειδικά περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα, ακόμη με την παρουσία ειδικής IgE.

2.      Επαγωγή Τ ρυθμιστικών (Treg) λεμφοκυττάρων με περιφερική Τ λεμφοκυτταρική ανοχή στο αλλεργιογόνο.Συμμετέχουν τόσο τα τύπου 1 ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (TregI) όσο και τα  FOXP3+Tregρυθμιστικά κύτταρα. Η περιφερική ανοχή αρχίζει με την εμφάνιση της ιντερλευκίνης-10 (IL-10) και του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα-β (TGF-β), τα οποία παράγονται σε αυξανόμενες ποσότητες από τα ειδικά για το αλλεργιογόνο Tregκαθώς η διαδικασία της ΕΑ προχωρεί. Κύτταρα FOXP3+Treg  ταυτοποιούνται στο ρινικό βλεννογόνο ατόμων με εποχική ρινοεπιπεφυκίτιδα μετά ΕΑ συνοδευόμενη από κλινική αποτελεσματικότητα.

3.      Επαγωγή ειδικής για το αλλεργιογόνο IgG4 ανοσοσφαιρίνη με βαθμιαία  μείωση της IgE. HIL-10, παραγόμενη από τα ειδικά Tregκύτταρα καταστέλλει την παραγωγή της ειδικής IgEκαι ευοδώνει την παραγωγή της ειδικής IgG4. Κατά συνέπεια, η IL-10  εκτός από την επαγωγή της Τ λεμφοκυτταρικής ανοχής, ρυθμίζει και την παραγωγή των ειδικών Ig  ισοτύπων, κατευθύνοντας έτσι την ανοσιακή απάντηση προς μη φλεγμονώδη φαινότυπο.

4.      Τροποποίηση (μείωση) του ουδού ενεργοποίησης των σιτευτικών, βασεοφίλων και ηωσινοφίλων κυττάρων. Χωρίς να είναι γνωστός ο μηχανισμός η ΕΑ οδηγεί σε μειωμένη απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτταροκινών και μεσολαβητών από τα σιτευτικά και βασεόφιλα και καταστολή της ενεργοποίησης και λειτουργίας των ηωσινοφίλων. 

Τα αντιδραστήρια για την ΕΑ βελτιώνονται συνεχώς, με τη πρόοδο της βιοτεχνολογίας, σε ότι αφορά την ασφάλεια, πρακτικότητα στη χορήγηση και το κόστος

Β. Βιολογικοί ανοσοτροποποιητές στο άσθμα και άλλα αλλεργικά νοσήματα

Η συνεχώς αυξανόμενη κατανόηση των ανοσολογικών μηχανισμών στην αλλεργία και άσθμα έχει οδηγήσει στην ταυτοποίηση πολλών δυνητικά θεραπευτικών στόχων που περιλαμβάνουν: κυτταροκίνες που ελευθερώνονται κατά την ενεργοποίηση των επιθηλιακών κυττάρων και συνεισφέρουν στην Th2  διέγερση (TNF-α, IL-13, TSLP, IL-31,  IL-33), κυτταροκίνες της Th2 απόκρισης (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-33), ηωσινοφιλία (IL-5, IL-25, IL-33), τοπική και συστηματική IgEπαραγωγή (IL-4, IL-13, CD20), γεφύρωση των IgEFceR1  υποδοχέων στην επιφάνεια των σιτευτικών και βασεοφίλων και την αποκοκκίωσή τους, την κυτταρική μετανάστευση (χημειοτακτικές κυτταροκίνες), και άλλους δραστικούς Τ λεμφοκυτταρικούς υποπληθυσμούς (Th9, Th17, Th22) (39, 40).

Τα τελευταία χρόνια, η ομαλιζουμάμπη (XOLAIR)  έχει βρει ευρεία εφαρμογή στη θεραπεία του άσθματος και πρόσφατα και άλλων αλλεργικών νοσημάτων. Η ομαλιζουμάμπη είναι εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του Fcμέρους του μορίου της IgE. Σε πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί αποτελεσματική θεραπεία σε ασθενείς με μη ελεγχόμενο μέτριο και σοβαρό άσθμα, στην αλλεργική ρινίτιδα και τη χρόνια κνίδωση (40 - 42).  Επίσης έχει χορηγηθεί με επιτυχία σε συνδυασμό με ΕΑ στη προσπάθεια βελτίωσης τη ασφάλειας της ΕΑ σε ασθενείς με μεγάλη ευαισθησία σε εισπνεόμενα, τροφικά και δηλητήρια υμενοπτέρων. Κλινικές μελέτες είναι σε εξέλιξη σχετικά με τη χορήγηση της ομαλιζουμάμπης στην ατοπική δερματίτιδα, ρινικούς πολύποδες, μαστοκυττάρωση και βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση (43). Τα αντι-IgEμονοκλωνικά αντισώματα συνδέονται με την IgEκαι σχηματίζουν συμπλέγματα, τα οποία στη συνέχεια αποκαθαίρονται από το ενδοθηλιακό σύστημα. Η ομαλιζουμάμπη συνδέεται με την IgEστο ίδιο σημείο (Fc) με το οποίο το μόριο της IgE  προσκολλάται στον FcεR1 υποδοχέα και παρεμποδίζει την γεφύρωση των IgEμορίων στην επιφάνεια των σιτευτικών και βασεοφίλων καταστέλλοντας έτσι την αποκοκκίωση ή οποιαδήποτε ενεργοποίηση των κυττάρων αυτών (44, 45). Η ομαλιζουμάμπη αναστέλλει την έκφραση των FcεR1 υποδοχέων στην επιφάνεια των σιτευτικών, βασεοφίλων  και μονοκυττάρων και προκαλεί μείωση της συγκέντρωσης ολικής IgEστον ορό (41). Εκτός από τη δράση της ομαλιζουμάμπης στα σιτευτικά και βασεόφιλα, που σχετίζεται με τη μείωση της συγκέντρωσης της ολικής  IgEορού, η θεραπεία με τα αντι-IgE  μονοκλωνικά αντισώματα προκαλεί ταχεία μείωση της έκφρασης  των FceRIυποδοχέων στην επιφάνεια των δενδριτικών κυττάρων (46),  που υποδηλεί ότι η κυκλοφορούσα IgEρυθμίζει την έκφρασή της στα δενδριτικά κύτταρα και δυνητικά μειώνει την δέσμευση, επεξεργασία και παρουσίαση του αλλεργιογόνου στο Th2  λεμφοκύτταρο. Επίσης, μέσα σε 7 ημέρες από τη χορήγηση της  ομαλιζουμάμπης  παρατηρείται πτώση του αριθμού των ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα ατόμων με αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα καθώς και των ηωσινοφίλων στα πτύελα των ασθματικών ασθενών. Σαφώς οι μελέτες των αντι-IgEμονοκλωνικών αντισωμάτων έχουν διευρύνει την κατανόησή μας σχετικά με τον πολλαπλό ρόλο που διαδραματίζει η IgE στην ανάπτυξη της ειδικής ανοσιακής απάντησης και αλλεργικής φλεγμονής.

Εφόσον οι φλεγμονώδεις διεργασίες στο άσθμα και αλλεργικά νοσήματα συντονίζονται από δίκτυο κυτταροκινών, πολυάριθμες κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη με την χρήση αναστολέων της δράσης τους. Εντούτοις, επειδή η αλλεργική φλεγμονή είναι πολύπλοκη διεργασία, πιθανότατα καταστολή ενός μεσολαβητή/κυτταροκίνης δεν θα έχει ή θα έχει περιορισμένο αποτέλεσμα. Όμως η συνδυασμένη χρήση μεταξύ τους και με την ειδική ανοσοθεραπεία αναμένεται να έχει πολύ αξιόλογα αποτελέσματα.

7. Συμπέρασμα

Η αλλεργική φλεγμονή, στο ευαισθητοποιημένο άτομο, επάγεται από την ειδική IgE  και χαρακτηρίζεται από τη περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ πολλών φλεγμονωδών κυττάρων και μεσολαβητών με δράση και ενεργοποίηση κυττάρων στόχων που τα ίδια παράγουν ισχυρούς φλεγμονώδεις παράγοντες και ιστική βλάβη. Η αλλεργική φλεγμονή, που δυνατόν να είναι οξεία, επιβραδυνόμενη, χρόνια, συντονίζεται από μεταγραφικούς παράγοντες και δίκτυο κυτταροκινών. Γενετικοί, επιγενετικοί παράγοντες και σε αλληλεπίδραση με το περιβάλλον, καθορίζουν την πιθανότητα ευαισθητοποίησης, ανάπτυξη φλεγμονής/νόσου καθώς και την βαρύτητα και έκβαση της αλλεργικής νόσου στο κάθε ασθενή.

Η αντιμετώπιση της αλλεργικής νόσου περιλαμβάνει την αποφυγή, όποτε είναι δυνατόν, καθώς και την φαρμακευτική αγωγή, η οποία είναι συμπωματική. Εντούτοις η πιο ριζική θεραπεία για την ανάπτυξη ανοχής ή ακόμη και πρόληψη της αλλεργικής νόσου είναι το επιθυμητό και βρίσκεται στο επίκεντρο της έρευνας των αλλεργικών παθήσεων. Προς το παρόν η μόνη θεραπεία που επιφέρει ανάπτυξη ανοχής είναι η ειδική ανοσοθεραπεία, η οποία συνεχώς βελτιώνεται σε ότι αφορά την αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και κόστος. Οι ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες ερευνώνται εντατικά, ενώ ευρεία χρήση έχει το εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-IgE.

Η αλματώδης πρόοδος στην γενετική και μοριακή βιοτεχνολογία θα οδηγήσει στην περαιτέρω κατανόηση των μηχανισμών της αλλεργικής φλεγμονής και τη βελτίωση των θεραπευτικών και προληπτικών μέσων.

Βιβλιογραφία

1.      Von Pirquet C. Allergie Munch Med Wondhenschr 1906;54:1457-1458

2.      Silverstein AM, von Pirquet CF. Explaining immune complex disease in 1906 Nat Immunol 2000;1:453-455

3.      Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts N Engl J Med 2001;344:30-37

4.      Coombs RRA, Gell PGH. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. In clinical Aspects of Immunology, 3rd ed. Gell PGH, Coombs RRA, and Lachman PJ (Eds). Oxford, U.K.: Blackwell Scientific Publications, 1975, 575-596                   

5.      Uzzaman A, Cho SH. Classification of hypersensitivity reactions Allergy Asthma Proc 2012;33:S96-S99

6.      Akhahir L, Sandford AJ. Genome-wide association studies  for discovery of genes involved in asthma RESPIROLOGY 2011;16:396-406

7.      Barnes JP. Pathophysiology of nallergic inflammation Immunol Rev 2011;242:31-50

8.      Barnes JP, Karin M. Nuclear factor-KB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases N Engl J Med 1997;336:1066-1071

9.      Barnes JP. Role of GATA-3 in allergic diseases Cur Mol Med 2008;8:330-334

10.  Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling Immunil Rev 2009;228:273-287

11.  Morales JK, Falange YT, Deparynski A, et al. Mast cell homeostasis and the JAK-STAT pathway Genes Immunol 2010;11:599-608

12.  Geha  RS, Jabara HH, Brodeur SR. The regulation of immunoglobulin E class-switch recombination Nature Rev Immunol 2003;3:721-732

13.  Gould HJ, Sutton BJ. IgE in allergy and asthma today Nature Rev Immunol 2008;8:205-217

14.  Lambrecht BN, Hammad H. Allergens and the airway epithelium responses: Gateway to allergic sensitization J Allergy Clin Immunol 2014;134:499-507

15.  Dabbagh K, Dahl ME, Stepick-Biek P, et al. Toll-like receptor 4 is required for optimal development of Th2 immune responses: role of dendritic cells J Allergy Clin Immunol 2002;168

16.  Phipps S, Lam CE, Kaiko GE, et al. Toll/IL-1 signaling is critical for house dust mite-specific Th1 and Th2 responses Am J Respir Crit Care Med 2009;179:883-893

17.   Herve J, Gronlund H, Brooks H, et al. Allergens as immunomodulatory proteins: the cat dander protein Feld 1 enhances TLR activation by lipidligants J Immunol

18.   Arizmendi NG, Abel M, Mihara K, et al. Mucosal allergic sensitization to cockroach allergens is dependent on proteinase activity and proteinase-activated receptor-2 activation J Immunol 2011;186:3164-72

19.  Galli SJ, Tsai M, Piliponsky. AM The development of allergic inflammation Nature 2008;454(7203):445-454

20.  Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma Nature Rev Immunol 2008;8:218-230

21.  Kraft S, Kinet JP. New developments in FceR1 regulation, function and inhibition Nature Rev Immunol 2007;7:365-378

22.  Galli SJ. Mast cells as ‘tunable’ effector and immunoregulatory cells: recent advances Ann Rev Immunol 2005;23:749-786

23.  Rivera J, Gilfillan AM. Molecular regulation of mast cell activation J Allergy Clin Immunol 2006;117:1214-1225

24.  Bradding P, Holgate ST. The mast cell as a source of cytokines in asthma Ann NY Acad Sci 1996;796:272-281

25.  Sampson HA. Symposium on the definition and management of anaphylaxis:summary report J Allergy Clin Immunol 2005;115:584-591

26.  Boyce JA. Mast cells and eicosanoid mediators: a system of reciprocal paracrine and aotocrine regulation Immunol Rev 2007;217:168-185

27.  Schleimer RP, Kato A, Kern R, et al. Epithelium: at the interface of innate and adaptive immune responses J Allergy Clin Immunol 2007;120:1279-1884

28.  Brown JM, Wilson TM, Metcalfe DD. The mast cell and allergic diseases: role in pathogenesis and implications for therapy Clin Exp Allergy 2008

29.  Bonness S, Bieber T. Molecular basis of atopic dermatitis Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:382-386

30.  MacGlashan D Jr, Ganvreau G, Schroeder JT. Basophils in airway disease Curr Allergy Asthma Rev 2002;2:126-132

31.  Doherty T, Broide D. Cytokines and growth factors in airway  remodeling in asthma Curr Opin Immunol 2007;19:676-680

32.  Wills-karp M. Immunologic basis of antigen-induced airway hyperresponsiveness Ann Rev Immunol 1999;17:255-281

33.  . Pawankar R, Nonaka M, Yamagishi S. et al Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:75-85

34.  Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work Nature Rev Immunol 2008;8:523-532

35.  Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy J Allergy Clin Immunol 2007;119:780-791

36.  Lotvall J, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease  entities within the asthma syndrome J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-360

37.  Akdis M, Akdis CA. Therapeutic manipulation of immune tolerance in allergic disease Nat Rev Drug Discov 2009;8:645-660

38.  Meiler F, et al. In vivo switch to IL10-secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure J Exp Med 2008;205:2887-2898

39.  Akdis CA. Therapies for allergic inflammation: refining strategies to induce tolerance Nat Med 2012;18:736-749

40.  . Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next step toward personalized care J Allergy Clin Immunol;135:299-310

41.  Lin H, et al. Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and FceR1 on basophiles J Allergy Clin Immunol2004;113:297-302

42.  Busse WW, eta, Randomized trial of Omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-City children N Engl J Med 2011;364:1005-1015

43.  StokesJR, Casale TB. The use of Anti-IgE therapy beyond allergic asthma J Allergy Clin Immunol Pract 2015;3:162-166

44.  Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D et al. Omalizumab induced reductions in mast cell FcepsilonR1 expression and function J allergy Clin Immunol 2004;114:527-530

45.  Chang TW, Chen C, Lin C-J, et al. The potential pharmacologic mechanisms of  Omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-342

46.  Prussin C, et al. Omalizumab treatment down regulates dendritic cell FceR1 expression J Allergy Clin Immunol 2003;112:1147-1154

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Φωτεινή Σαξώνη – Παπαγεωργίου, Αλλεργιολόγος

Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής – Αλλεργιολογίας,

 Πανεπιστήμιο Αθηνών

E-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.