Εκτύπωση

Μη-αλλεργικό Άσθμα



Καταχωρήθηκε σε ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΕΝΟΠΛΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ, Η ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΤΟΥ 21ΟΥ ΑΙΩΝΑ (ΤΕΥΧΟΣ 1)
Σελίδες 40-51





 

Αναστασία Ν. Δημητρίου

Αλλεργιολόγος

 

 

 

Άρθρο ανασκόπησης

Περίληψη

 Το άσθμα είναι μια συχνή και δυνητικά σοβαρή χρόνια νόσος που επιβαρύνει σημαντικά τους ασθενείς, τις οικογένειές τους και την κοινωνία συνολικά. Το άσθμα προκαλεί συμπτώματα όπως συριγμό, δύσπνοια, βήχα και σφίξιμο στο στήθος που μπορεί να ποικίλλουν στο χρόνο ως προς την εμφάνιση, τη συχνότητα και την έντασή τους. Τα αναπνευστικά συμπτώματα του ασθενούς έχουν σαν αποτέλεσμα τον περιορισμό της δραστηριότητάς του αλλά και κρίσεις, οι οποίες μερικές φορές απαιτούν επείγουσα περίθαλψη και μπορεί να αποβούν και θανατηφόρες.

Το άσθμα διακρίνεται σε αλλεργικό και μη-αλλεργικό ανάλογα με την ευαισθητοποίηση ή μη του ασθενούς σε περιβαλλοντικά αεροαλλεργιογόνα. Ανεξάρτητα από την ταξινόμηση τα συμπτώματα του άσθματος  σχετίζονται με μεταβαλλόμενη εκπνευστική ροή αέρα λόγω του βρογχόσπασμου ( στένωση αεραγωγών ),της πάχυνσης του τοιχώματος των αεραγωγών και της αυξημένης βλέννης. Οι παράγοντες που μπορεί να πυροδοτήσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του μη-αλλεργικού άσθματος περιλαμβάνουν τα εξής: ιογενείς λοιμώξεις, καπνός τσιγάρου, άσκηση και άγχος. Η απάντηση σ’αυτούς τους παράγοντες είναι πιο πιθανή όταν το άσθμα δεν ελέγχεται. Μερικά φάρμακα μπορούν επίσης να προκαλέσουν ή να πυροδοτήσουν το μη-αλλεργικό άσθμα, π.χ οι βήτα-αποκλειστές και ( σε μερικούς ασθενείς ) η ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ.

Η διάγνωση του μη-αλλεργικού άσθματος βασίζεται κυρίως στο ιστορικό αναπνευστικών συμπτωμάτων, στη φυσική εξέταση του ασθενούς  και στην επιβεβαίωση του μεταβαλλόμενου περιορισμού της εκπνευστικής ροής αέρα με τη σπιρόμέτρηση. Η κλιμακωτή προσέγγιση στη διαχείριση του ασθματος είναι απαραίτητη για τη μείωση των επιπλοκών αλλά και των παρενεργειών των φαρμάκων.

Η θεραπεία του μη-αλλεργικού άσθματος για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και τη μείωση του κινδύνου περιλαμβάνει: φάρμακα ( ανακουφιστικά αλλά και συντήρησης ), αντιμετώπιση παραγόντων κινδύνου που επιδέχονται τροποποίηση και μη φαρμακευτικές θεραπείες και στρατηγικές.

Λέξεις Κλειδιά: ΑΑΣ: Ανώτερο Αναπνευστικό σύστημα, IgE: ανοσοσφαιρίνη Ε, ΓΟΠ: γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, ΜΣΑΦ: μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη

Summary

Dimitriou A. Non allergic asthma (Chalkida)

Asthma is one of the most common chronic inflammatory disorders. Asthma affects patients of all ages and is a serious challenge to public health and has large effects on school and work performance of patients. Asthma is characterized “non- allergic” based on the absence of sensitization to environmental aero-allergens such as mites, pollens, cat and dog epithelia, etc. Clinically signs and symptoms of asthma vary from patient to patient. Episodic shortness of breath, wheezing and the sensation that inspiration is no longer possible due to hyperinflation of the lungs are common. Asthma is characterized by persistent chronic inflammation and remodeling of the airways. Mediators produced by inflammatory cells induce acute constriction of the bronchi, airway edema, increased mucus production as well as epithelial damage and smooth muscle proliferation. Chronic inflammation and structural remodeling of the airways are responsible for progressive deterioration of lung function. Allergy and IgE play a role in the pathogenesis of a majority of pediatric and approximately half of adult patients. However, the irritant effects of environmental tobacco smoke and other indoor and outdoor air pollutants contribute significantly to asthma morbidity and also respiratory viral and bacterial infections promote or inhibit non-allergic asthma. Finally climate change and extreme weather conditions impact on non-allergic asthma directly and indirectly. Prevention and avoidance of risk factors that may precipitate asthma are key elements of asthma management. Asthma management should be adapted to every patient to maintain asthma control with the minimum dose of medication as regular treatment is recommended and should be adjusted accordingly.

Keywords: Upper Respiratory System, IgE Immunoblobulin E, Gastro-Esophageal reflux Disease, NSAIDs ( Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs)

Κυρίως Άρθρο

1. Εισαγωγή

Μεγάλη πρόοδος έχει συντελεστεί τα τελευταία χρόνια στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών των αλλεργικών νοσημάτων και ειδικότερα του ατοπικού ή εξωγενούς άσθματος. Παρότι οι όροι «αλλεργία» και «ατοπία» χρησιμοποιούνται ως συνώνυμα, έχουν διαφορετική έννοια και δηλώνουν διαφορετικές καταστάσεις. Ατοπία είναι η γενετική προδιάθεση ενός ατόμου να αναπτύσσει αντίδραση υπερευαισθησίας με παραγωγή αυξημένων επιπέδων IgEμετά από έκθεση σε αντιγόνο ( κυρίως εισπνεόμενο ή/και τροφικό). Ο όρος αλλεργία από την άλλη μεριά, επιστρατεύεται όταν η ατοπία σχετίζεται με συμπτώματα ή νόσο, π.χ ρινίτιδα, άσθμα, ατοπική δερματίτιδα, κνίδωση, αγγειοοίδημα, αναφυλαξία, κοιλιακό άλγος ή διάρροια.

2. Ορισμός - Επίπτωση

Αντίθετα με την πρόοδο στην κατανόηση των αλλεργικών νοσημάτων, πολύ λίγα γνωρίζουμε μέχρι σήμερα για το μη-αλλεργικό ή ενδογενές άσθμα, το οποίο αποτελεί ξεχωριστή κλινική οντότητα, παρά τη διχογνωμία αρκετών ετών. Τόσο οι κλινικοί, όσο και οι ερευνητές διαχωρίζουν το άσθμα σε εξωγενές και ενδογενές, αναγνωρίζοντας ότι δεν είναι όλοι οι ασθματικοί ασθενείς αλλεργικοί.

Έτσι, ως εξωγενές ορίζεται το άσθμα του ασθενούς που είναι ευαισθητοποιημένος σε περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα ενώ ενδογενές ή μη –αλλεργικό είναι το άσθμα που καλύπτει όλες τις περιπτώσεις που δεν αποδίδονται σε αλλεργιογόνα. Ως ενδογενές άσθμα επίσης ορίζουμε το άσθμα των ασθενών που έχουν αρνητικές δερματικές δοκιμασίες στα κοινά περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα, ή επίσης έλλειψη κυκλοφορούντων ειδικών IgEαντισωμάτων στον ορό. Παρά ταύτα, πρέπει να σημειωθεί ότι η αποτυχία ανίχνευσης ειδικής αλλεργικής ευαισθητοποίησης σε έναν ασθματικό ασθενή δεν αποκλείει τη συμμετοχή ενός αλλεργικού παράγοντα ή/και τη σημαντική συμμετοχή της ανοσοσφαιρίνης Ε στην εκδήλωση της νόσου.Ο τύπος αυτός του άσθματος μπορεί να οφείλεται σε λοιμώξεις των παραρρινίων, χρόνια ρινοκολπίτιδα, ρινικούς πολύποδες, λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος (ΑΑΣ), λαρυγγικό croup, οξεία βρογχίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση κ.ά.  Σε κάθε περίπτωση η  διαγνωστική προσέγγιση όλων των ασθματικών ασθενών παραμένει ίδια.

Το ενδογενές άσθμα είναι λιγότερο συχνό από το εξωγενές και διαγιγνώσκεται σε ποσοστό 10% όλων των ασθματικών ασθενών. Επίσης το εξωγενές σε σύγκριση με το ενδογενές, μη-αλλεργικό ασθμα, είναι συχνότερο και χρονιότερο στους ενήλικες, απ’ ότι στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η ακριβής επίπτωση του μη-αλλεργικού άσθματος δεν είναι γνωστή καθώς αυτοί οι ασθενείς παραπέμπονται συχνά σε ειδικές κλινικές, γιατί το άσθμα τους είναι συνήθως σοβαρό και μη-καλά ελεγχόμενο. Σε μία μελέτη ασθενών με δύσκολο στη θεραπεία άσθμα, το 30% των ασθενών είχαν αρνητικά δερματικά τεστ 1, ενώ σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών τα θετικά δερματικά τεστ ήταν λιγότερο συχνά στο σοβαρό άσθμα (70%) απ’ ότι στο ήπιο ή μέτριο άσθμα (85%) 2. Επιπλέον, ενώ η επίπτωση του ατοπικού άσθματος και άλλων αλλεργικών νοσημάτων αυξάνεται, γεγονός που έχει συσχετιστεί με το τρόπο ζωής στις δυτικές κοινωνίες, δεν είναι εξακριβωμένο κατά πόσο συμβαίνει το ίδιο με την επίπτωση του μη-αλλεργικού άσθματος. Μία μελέτη σε παιδιά έδειξε ότι η επίπτωση του άσθματος αυξάνεται περισσότερο στους μη-αλλεργικούς απ’ότι στους αλλεργικούς ασθματικούς ασθενείς, χωρίς να γνωρίζουμε αν αυτό σχετίζεται με την τυπική μορφή του μη-αλλεργικού άσθματος στους ενήλικες.3

3. Κλινικοί φαινότυποι

Το άσθμα γενικώς αναγνωρίζεται ως μια σύνθετη και ετερογενής νόσος που αλλάζει κατά τη διάρκεια της ζωής. Ο όρος «φαινότυπος» χρησιμοποιείται για να προσδώσει μια πιο συγκροτημένη ταξινόμηση και προέρχεται από την ομαδοποίηση των χαρακτηριστικών ενός οργανισμού ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των γονιδίων με το περιβάλλον. Η ετερογένεια των φαινοτύπων, που αντανακλά τη διαφορετικότητα των γενετικών και σύνθετων περιβαλλοντικών παραγόντων που σχετίζονται με την παθογένεια τελικά του άσθματος, αποτελεί ένα συνεχώς αναπτυσσόμενο πεδίο.

Η πρώτη και βασική περιγραφή φαινοτύπων άσθματος διέκρινε το εξωγενές από το ενδογενές άσθμα. Στην πορεία όμως φάνηκαν πολλές διαφορές και ομοιότητες ανάμεσα στις δύο οντότητες που σχετίζονται κυρίως με επιδημιολογικά και κλινικά δεδομένα, με τη φυσική πορεία της νόσου και με την παθοφυσιολογία των αεραγωγών ( βλ. πίνακα 1).

Περίπου το 1/3 των ασθματικών ασθενών, με αρνητικές δερματικές δοκιμασίες έχουν αυξημένη ολική IgEστον ορό (>150 U/ml)4,5. Το εύρημα αυτό υποδεικνύει ότι κάποιοι από τους ασθενείς αυτούς είναι ευαισθητοποιημένοι σε ένα αδιευκρίνιστο αλλεργιογόνο, το οποίο  μπορεί να είναι είτε επαγγελματικό είτε κάποιος μύκητας. Αν και κάποιοι ασθενείς έχουν αναγνωρισθεί και ταξινομηθεί ως μη-αλλεργικοί ασθματικοί, με μοναδική επιλεκτική ευαισθητοποίηση στο μύκητα Trichophyton, η μόνο-ευαισθητοποίηση είναι σπάνια 6. Μία πιθανή εξήγηση είναι ότι οι δερματικές δοκιμασίες που ήταν θετικές στην παιδική ηλικία αρνητικοποιήθηκαν με την πρόοδο της ηλικίας, καθώς το μη-αλλεργικό άσθμα είναι πιο συχνό στις μεγαλύτερες ηλικίες ( > 40 χρονών ).

Παρόλο που το μη-αλλεργικό άσθμα εμφανίζεται τυπικά στην ώριμη ηλικία, μπορεί μερικές φορές να αναγνωρισθεί και στα παιδιά. Είναι πιο συχνό στις γυναίκες, όπως και στην περίπτωση της μη-αλλεργικής ρινίτιδας και δερματίτιδας. Τείνει να είναι πιο σοβαρό, απαιτώντας μεγαλύτερες δόσεις κορτικοστεροειδών για τον επαρκή έλεγχό του. Συχνά, εμφανίζεται μετά από μία σοβαρή λοίμωξη του ανώτερου ή κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, γεγονός το οποίο τις περισσότερες φορές δεν το συσχετίζουν με ακρίβεια οι ασθενείς.

Τα κλινικά χαρακτηριστικά του μη-αλλεργικού άσθματος είναι παρόμοια με του αλλεργικού. Χαρακτηρίζεται από μεταβλητή απόφραξη των αεραγωγών με συμπτώματα που ανακουφίζονται με βρογχοδιασταλτικά και απαντούν καλά στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, αν και απαιτούνται υψηλότερες δόσεις απ’ότι στο αλλεργικό άσθμα. Οι  εκλυτικοί παράγοντες για το μη-αλλεργικό άσθμα, όπως η άσκηση, ο ψυχρός αέρας και οι ερεθιστικές ουσίες είναι παρόμοιοι με του εξωγενούς άσθματος, με εξαίρεση τα αλλεργιογόνα (βλ. πίνακα 1). Το γεγονός αυτό αποτελεί ισχυρή απόδειξη της ομοιότητας ως προς την ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων και στις δύο κατηγορίες άσθματος. Όπως και στο εξωγενές άσθμα , αρκετοί ασθενείς με ενδογενές άσθμα έχουν συνοσηρότητα με ολοετή ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες και χρόνια ρινοκολπίτιδα. Η μη-αλλεργική ολοετής ρινίτιδα αποτελεί καλά αναγνωρισμένη κλινική οντότητα, ενώ παράλληλα αναγνωρίζεται  ο μη-αλλεργικός τύπος ατοπικής δερματίτιδας με παρόμοια κλινική εικόνα, αλλά αρνητικές δερματικές δοκιμασίες και φυσιολογικά επίπεδα ολικής IgEστον ορό 7.

Η κληρονομικότητα στο μη-αλλεργικό άσθμα είναι σπανιότερη απ’ότι στο αλλεργικό άσθμα. Αυτό οφείλεται πιθανώς στην ισχυρή γενετική προδιάθεση της ατοπίας και αλλεργίας, και υποδεικνύει ταυτόχρονα το σημαντικό ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων στην ανάπτυξη του μη-αλλεργικού άσθματος 8.

Τέλος, «το άσθμα με ευαισθησία στην ασπιρίνη» αποτελεί ένα ξεχωριστό κλινικό φαινότυπο του μη-αλλεργικού άσθματος. Οι ασθενείς αυτοί συχνά αναπτύσσουν συμπτώματα άσθματος αρκετά χρόνια μετά την εμφάνιση ρινίτιδας και ρινικών πολυπόδων. Ο φαινότυπος αυτός πιθανά οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή λευκοτριενίων, που προέρχεται από τον πολυμορφισμό του γονιδίου συνθετάσης των κυστεϊνυλικών λευκοτριενίων. Παραμένει ακόμα άγνωστο γιατί η νόσος αυτή, με μία τόσο διακριτή γενετική προδιάθεση, εμφανίζεται στην ώριμη ηλικία 9.

Πίνακας 1. Ομοιότητες κα ιδιαφορές μεταξύ εξωγενούς ( αλλεργικού) και ενδογενούς (μη-αλλεργικού) άσθματος.           

 

Αλλεργικό άσθμα

Μη-αλλεργικό άσθμα

Κλινικά χαρακτηριστικά

·         Δερματικές δοκιμασίες

+

-

·         Ηλικία έναρξης

Συνήθως νωρίς

Συνήθως αργά

·         Γενετική προδιάθεση

Οικογενής

 

Μη-οικογενής

 

·         Φύλο

 

Ίδια αναλογία

 

Πιο συχνά γυναίκες

 

·         Εξάρσεις

 

Λοιμώξεις ΑΑΣ

Αλλεργιογόνα

Λοιμώξεις ΑΑΣ

-

 

·         Εκλυτικοί παράγοντες

 

Αλλεργιογόνα

Άσκηση

Ερεθιστικές ουσίες

-

Άσκηση

Ερεθιστικές ουσίες

 

·         Ρινίτιδα

 

Συνήθης

 

Συνήθης

 

·         Πολύποδες ρινός

 

Σπάνιοι

 

Συνήθεις

 

Εργαστηριακά ευρήματα

·         Ειδική IgE

 

 

          -

·         Ολική IgE

 

↑ στο 30%

 

·         IgE αεραγωγών

 

 

·         FceRI+ve cells

 

 

·         TH2κύτταρα αεργωγών

 

 

·         Ηωσινόφιλα αεραγωγών

 

 

·         ΤΗ2 κυτταροκίνες

 

 

-

·         Χημειοκίνες αεραγωγών

 

 

 

·         IL-10,IL-12 μακροφάγων

 

 

-

·         Αυτοαντισώματα

-

 

ΑΑΣ: Ανώτερο Αναπνευστικό σύστημα

4. Ανοσοπαθογένεια

Η παθογένεια του ενδογενούς και του εξωγενούς άσθματος είναι σχεδόν πανομοιότυπη. Η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων, των βασεοφίλων και των Τ-βοηθητικών τύπου 2 κυττάρων (ΤΗ2) έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή κυτταροκινών όπως ιντερλευκίνη IL-4 και IL-13, που συνεργάζονται και ενισχύουν τη φλεγμονώδη διεργασία στους αεραγωγούς 10,11. Υπάρχει παράλληλη αύξηση της έκφρασης και άλλων κυτταροκινών ( IL-5,IL-9 ) καθώς και χημειοκινών που προσελκύουν τα ηωσινόφιλα,όπως η CCL11 ή εωταξίνη, CCL7 ή MCP-3 και CCL-5 ή RANTES, αλλά και των υποδοχέων τους CCR3. Ενώ η αύξηση του αριθμού των μακροφάγων στα πτύελα παρατηρείται και στους δύο τύπους άσθματος, αυξημένη έκφραση της IL-10 και IL-12 ανιχνεύεται μόνο στα μακροφάγα των αλλεργικών σε σύγκριση με τους μη-αλλεργικούς ασθματικούς ασθενείς. Εύρημα ιδιαίτερης σημασίας αποτελεί η τοπική σύνθεση IgEστο ρινικό και βρογχικό βλεννογόνο και των δύο τύπων ασθματικών ασθενών, καθώς επίσης και η έκφραση υψηλής συγγένειας υποδοχέων (FceRI) σ’αυτούς. Η τοπική σύνθεση IgEέχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες, που σχετίζονται πιο συχνά με το μη-αλλεργικό άσθμα. Τα ευρήματα αυτά στο άσθμα προσομοιάζουν με την ανάλογη παθογένεια και έκφραση κυτταροκινών στην αλλεργική και μη-αλλεργική ρινίτιδα και δερματίτιδα 7.

Η υπόθεση της αυξημένης τοπικής σύνθεσης IgEμπορεί να εξηγήσει τις ομοιότητες στην ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων, των ΤΗ2 κυττάρων και της ηωσινοφιλίας και στους δύο τύπους άσθματος. Παρόλο που στο αλλεργικό άσθμα η φλεγμονή χαρακτηρίζεται από εξωγενή αλλεργιογόνα, όπως τα ακάρεα της οικιακής σκόνης ή το επιθήλιο της γάτας, τα οποία αλληλεπιδρούν με υψηλής και χαμηλής συγγένειας υποδοχείς της IgE, στο μη-αλλεργικό άσθμα δεν ανιχνεύεται αλλεργιογόνο. Αντίθετα ανιχνεύεται τοπική παραγωγή IgEκαι έκφραση των υψηλής συγγένειας υποδοχέων FceRI. Αυτό υποδεικνύει την πιθανή ύπαρξη ενός αδιευκρίνιστου εξωγενούς αντιγόνου (χωρίς συστηματική ευαισθητοποίηση), ενός  λοιμογόνου παράγοντα ή ενός ενδογενούς «αλλεργιογόνου» που ευθύνεται για την επακόλουθη κυτταρική διεργασία της ατοπικής φλεγμονής. Επιπρόσθετα, η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων είναι παρούσα και στις δύο μορφές άσθματος και σηματοδοτεί την παρόμοια κλινική έκφραση των δύο τύπων, με συμπτώματα που προκαλούνται από τους ίδιους εκλυτικούς παράγοντες, όπως η άσκηση ή ο ψυχρός αέρας.

Στο σημείο αυτό, πρέπει να σημειωθεί ο ρόλος της εντεροτοξίνης του staphylococcusaureus. Os.aureusαποικίζει συχνά το ρινικό βλεννογόνο ασθενών με ρινικούς πολύποδες. Το μικρόβιο αυτό έχει την ικανότητα να απελευθερώνει εντεροτοξίνες, οι οποίες δρουν ως υπερ-αντιγόνα ( superantigens), τα οποία με τη σειρά τους ενεργοποιούν πολλούς κλώνους Τ και Β- λεμφοκυττάρων άμεσα πάνω στο βλεννογόνο. Έτσι τα IgEαντισώματα εναντίον των εντεροτοξινών του s.aureus(SAE-IgE) λειτουργούν ως δείκτες αυτής της πολυκλωνικής ενεργοποίησησης, είτε τοπικά στους βλεννογόνους ή/και συστηματικά στον ορό. SAE-IgEμπορούν να μετρηθούν στον ορό ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες και συνυπάρχον άσθμα, καθώς και σε ασθενείς με άσθμα μόνο.  60-80% των ασθενών με άσθμα είναι SAE-IgEθετικοί. Το 1/3 αυτών είναι μη-ατοπικοί, γεγονός που υποδεικνύει ότι τα υπερ-αντιγόνα μπορεί να είναι μία από τις αιτίες του μη-αλλεργικού άσθματος.

Συμπερασματικά, δεν φαίνεται να υπάρχουν σημαντικές παθοφυσιολογικές διαφορές μεταξύ αλλεργικού και μη-αλλεργικού ασθματος.

5. Εκλυτικοί παράγοντες έξαρσης στο μη-αλλεργικό άθμα

5.1  . Λοιμώξεις

Παρότι είναι ευρέως γνωστό ότι οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού αποτελούν τη συχνότερη αιτία έξαρσης του αλλεργικού και μη - αλλεργικού  άσθματος, ο ρόλος της λοίμωξης στην ενίσχυση της χρόνιας φλεγμονής στο άσθμα δεν έχει ακόμα αποσαφηνισθεί. Ένας προτεινόμενος μηχανισμός στο ενδογενές άσθμα είναι η ανάπτυξη IgEαντισωμάτων έναντι επιτόπων που εκφράζονται από τους λοιμογόνους παράγοντες. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ο αποικισμός των αεραγωγών με άτυπους μικροοργανισμούς, όπως Chlamydiapneumoniaeκαι Mycoplasmapneumoniae, σχετίζεται με πιο σοβαρό άσθμα, είτε πρόκειται για αλλεργικό είτε για μη-αλλεργικό άσθμα. Υπάρχουν όμως πολλές αμφιβολίες λόγω της δυσκολίας στην ταυτοποίηση αυτών των οργανισμών. Επιπρόσθετα εγείρονται διαφωνίες ως προς τη χρήση του PCRκαι την ανίχνευση αντισωμάτων κατά τη διάρκεια της λοίμωξης, αλλά και για τις θεραπευτικές δοκιμές με μακρολιδικά αντιβιοτικά τα οποία μπορεί να έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες12. Ενώ είναι σχεδόν απίθανο ο χρόνιος αποικισμός με αυτούς τους μικροοργανισμούς να ευθύνεται για το μη-αλλεργικό άσθμα, είναι πιθανόν να αποτελούν ένα παράγοντα έξαρσης όπως και στο αλλεργικό άσθμα. Τέλος, έχει περιγραφεί παραγωγή  ειδικής IgEκαι αυξημένη παραγωγή IL-4 σαν απάντηση σε λοίμωξη από Mycoplasma.pneumoniae13,14.

Ο ρόλος του χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου και των εντεροτοξινών του με τη δράση τους ως υπεραντιγόνα τονίστηκε παραπάνω στην ενότητα της ανοσοπαθογένειας. Φαίνεται ότι οι κατώτεροι αεραγωγοί των ασθενών με μη-αλλεργικό άσθμα είναι περισσότερο επιρρεπείς στον αποικισμό με S.aureus, μέσω του οποίου απελευθερώνονται τοπικά υπεραντιγόνα και παράγεται τοπικά IgE15,16. Το γεγονός αυτό σχετίζεται με σοβαρότερο άσθμα και μειωμένη απάντηση στα κορτικοστεροειδή. Είναι επίσης πιθανό ότι τα υπεραντιγόνα του S.aureusοδηγούν σε χρόνια ρινοκολπίτιδα που από μόνη της επηρρεάζει το κατώτερο αναπνευστικό σύστημα, δίχως την ανάγκη άμεσης λοίμωξης των κατώτερων αεραγωγών.

5.2.Αυτοανοσία

Ένας άλλος προτεινόμενος μηχανισμός ενεργοποίησης παραγωγής IgEχωρίς την επίδραση εξωγενούς αντιγόνου ( αλλεργιογόνου ), είναι η παραγωγή αυτο-αντισωμάτων που ενεργοποιεί το ίδιο μονοπάτι φλεγμονής. Αυτό συμφωνεί με το εύρημα ότι το μη-αλλεργικό άσθμα εμφανίζεται πιο συχνά στην ώριμη ηλικία και στις γυναίκες. Ενώ αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) ανιχνεύονται συχνότερα σε ασθενείς με άσθμα από ότι στους μη- ασθματικούς, και ειδικότερα σ’ αυτούς με ευαισθησία στην ασπιρίνη, δεν φαίνεται διαφορά ανάμεσα στους αλλεργικούς ασθματικούς από τους μη-αλλεργικούς 17. Παρ’όλα αυτά, δεν υπάρχει αύξηση στα αυτο-αντισώματα έναντι της διπλής έλικας DNA  ή στα αντι-ουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά αντισώματα στο άσθμα. Αυτο-αντισώματα έναντι των υποδοχέων υψηλής συγγένειας IgEανευρίσκονται στον ορό ασθματικών ασθενών (35% έναντι 10% μη ασθματικών), αλλά δε φαίνεται να επιλέγουν το μη-αλλεργικό άσθμα σε σχέση με το αλλεργικό 18. Κυκλοφορούντα στον ορό αντισώματα έναντι της cytokeratin-18 και της α-ενολάσης, που υπάρχουν στα επιθηλιακά κύτταρα, έχουν ανιχνευθεί στον ορό ασθενών με σοβαρό μη-αλλεργικό άσθμα 19,20. Πρόσφατα βρέθηκε ότι IgGαυτο-αντισώματα ασθενών με μη-αλλεργικό άσθμα παρουσιάζουν κυτταροτοξική δράση στα επιθηλιακά κύτταρα, ενώ τέτοια αντισώματα δεν ανευρίσκονται στο αλλεργικό άσθμα. Είναι πιθανό λοιπόν,  τα αυτοαντισώματα να καταστρέφουν τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών, δίνοντας τη δυνατότητα στα υπεραντιγόνα που παράγονται από τους μικροοργανισμούς να προσβάλουν με μεγαλύτερη ευκολία το βλεννογόνο των αεραγωγών 21.

6. Διαγνωστική προσέγγιση         

 Η διαγνωστική προσέγγιση του άσθματος έχει περιγραφεί πολύ καλά στις μέρες μας, από διεθνείς θέσεις ομοφωνίας 23. Όπως πάντα, το σημαντικότερο ρόλο στη διάγνωση του άσθματος παίζει το κλινικό ιστορικό (αναμνηστικό). Ο εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να επιβεβαιώνει τη διάγνωση, λαμβάνοντας υπόψιν όλους τους επιμέρους παράγοντες που σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να την δυσχεραίνουν. Ο πίνακας 2 συνοψίζει τα πιο σημαντικά βήματα στην επιβεβαίωση της διάγνωσης του άσθματος.

Τα βήματα για τη διάγνωση του άσθματος πρέπει να είναι τα ίδια σε κάθε περίπτωση. Αυτή η βασική προσέγγιση και άλλες εξειδικευμένες δοκιμασίες οδηγούν στη διάγνωση ενός φαινοτύπου σε κάθε ασθενή. Συγκεκριμένα η διερεύνηση της ατοπίας είναι τόσο σημαντική όσο κάθε άλλο μέρος της διάγνωσης, παρόλο που σε μερικές περιπτώσεις δεν καθίσταται δυνατή.

Πίνακας 2. Διαγνωστική προσέγγιση στο άσθμα

Κλινικό ιστορικό

Διαγνωστικός έλεγχος

Γενικά χαρακτηριστικά

 

·    ηλικία,

·    φύλο

·    ύψος

·    βάρος

·    κάπνισμα

·    Σπιρομέτρηση με βρογχοδιαστολή

·    Μη ειδικές βρογχικές προκλήσεις

·    Δερματικές δοκιμασίες νυγμού σε κοινά αεροαλλεργιογόνα

·    Μέτρηση ολικής IgE

·    Προσδιορισμός ειδικών IgEορού

·    Μέτρηση ηωσινοφίλων περιφερικού αίματος

·    Μέτρηση ηωσινοφίλων στα πτύελα

Οικογενειακό ιστορικό

·    Άσθμα

·    Aτοπικό προφίλ

Ατομικό αναμνηστικό

 

·    ατοπική δερματίτιδα

·    αλλεργική ρινίτιδα-επιπεφυκίτιδα

·    άλλες αλλεργίες

Ιστορικό άσθματος

 

·    ηλικία έναρξης

·    βαρύτητα στην έναρξη

·    θεραπευτικοί χειρισμοί και απάντηση

·    αριθμός επισκέψεων στα επείγοντα

·    νοσηλείες

·    ανάγκη μηχανικής υποστήριξης για το άσθμα

Συνοσηρότητα

 

·    χρόνια ρινοκολπίτιδα με ή χωρίς πολύποδες

·    ύπαρξη ή απώλεια όσφρησης

·    προηγούμενο ιστορικό ευαισθησίας στην ασπιρίνη και τα ΜΣΑΦ

·    Ιστορικό ΓΟΠ

IgE: ανοσοσφαιρίνη Ε

ΓΟΠ: γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

ΜΣΑΦ: μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη

7. Θεραπευτικοί χειρισμοί

Η θεραπεία του μη-αλλεργικού άσθματος δεν διαφέρει από αυτή του αλλεργικού. Συνίσταται κυρίως στη χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ως βασική θεραπεία και στην προσθήκη των μακράς δράσης εισπνεόμενων β2-αγωνιστών εφόσον τα στεροειδή δεν επαρκούν για τον έλεγχο των συμπτωμάτων 22. Το μη-αλλεργικό άσθμα συνήθως είναι σοβαρότερο και απαιτεί υψηλότερες δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών, γεγονός που αντανακλά τη διαπίστωση ότι υπάρχει σε ένα βαθμό αντίσταση στα κορτικοστεροειδή σαν αποτέλεσμα της πιθανής δράσης των υπεραντιγόνων. Στους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία και κατατάσσονται στο πολύ σοβαρό άσθμα, συνήθως απαιτείται προσθήκη από του στόματος κορτικοστεροειδών. Σε ποσοστό 10% οι ασθενείς αυτοί έχουν πτωχή απάντηση σε αυτά και εμφανίζουν επιπλέον σοβαρές παρενέργειες από τη θεραπεία έχοντας τελικά χαμηλή ποιότητα ζωής.  Αυτή η ομάδα ασθενών γεννά την ανάγκη χάραξης νέας θεραπευτικής στρατηγικής με καινούριες βιολογικές θεραπείες. Η αντι-IgEθεραπεία με τη χρήση της ομαλιζουμάμπης (μονοκλωνικό αντίσωμα) αποτελεί ασφαλή επιλογή για τους ασθενείς με σοβαρό αλλεργικό άσθμα, που δεν ελέγχονται με τη μέγιστη δόση εισπνεόμενων στεροειδών ή για όσους έχουν ανάγκη λήψης από του στόματος στεροειδών, αλλά δεν ενδείκνυται για το μη-αλλεργικό άσθμα. Παρ’όλα αυτά, η ένδειξη ότι το μη-αλλεργικό άσθμα σχετίζεται με τοπική παραγωγή IgEστους αεραγωγούς υποδηλώνει ότι η ομαλιζουμάμπη μπορεί να φανεί αποτελεσματική και στο μη-αλλεργικό άσθμα. Μέχρι σήμερα η αντι-IgEθεραπεία δεν έχει δοκιμαστεί στο μη- αλλεργικό άσθμα, ενώ φαίνεται ότι η χρήση εισπνεόμενης ομαλιζουμάμπης είναι πιθανό να βοηθήσει τους ασθενείς με μη-αλλεργικό άσθμα 24.

Με δεδομένο ότι τα υπεραντιγόνα σχετίζονται με την παθογένεια του μη-αλλεργικού άσθματος, είναι πιθανό τα μέτρα εκρίζωσης των μικροοργανισμών, όπως ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος, να αποτελούν μία δραστική θεραπεία.  Ο ρόλος των αντιβιοτικών όμως στο άσθμα δεν είναι ξεκάθαρος και το αποτέλεσμα της χρήσης των μακρολιδικών αντιβιοτικών ποικίλλει στην καθημέρα πράξη. Μία άλλη θεραπευτική προσέγγιση είναι η καταστολή της δράσης των υπεραντιγόνων, δηλαδή των εντεροτοξινών του σταφυλοκόκκου,με ειδικά θεραπευτικά αντισώματα 25. Παρότι η ενδοφλεβια γ-σφαιρίνη έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του τοξικού συνδρόμου από σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες και αναφέρεται ως δραστική σε κάποιους ασθενείς με σοβαρό άσθμα, δεν έχει δοκιμασθεί ακόμα ειδικά στο μη- αλλεργικό άσθμα. Όπως σημειώθηκε παραπάνω, η ύπαρξη αυτοαντισωμάτων έναντι επιθηλιακών κυττάρων υποδεικνύει τη χρήση ανοσοκατασταλτικών θεραπειών,όπως είναι η κυκλοσπορίνη, παρόλο που η χρήση της στο σοβαρό άσθμα έχει απογοητευτικά αποτελέσματα 26. Η χρήση εισπνεόμενης κυκλοσπορίνης ή tacrolimusπιθανόν να είναι δραστική και με πολύ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Τέλος, αρκετές νέες θεραπείες για το σοβαρό αλλεργικό και μη-αλλεργικό άσθμα είναι πλέον σε εξέλιξη, όπως αναστολείς κυτταροκινών, ανταγωνιστές υποδοχέων χημειοκινών και αναστολείς κινασών 27.

8. Μη φαρμακευτικές στρατηγικές παρεμβάσεις

Επιπλέον των φαρμάκων, άλλες θεραπείες και στρατηγικές μπορεί να χρησιμοποιηθούν αν απαιτηθούν, με στόχο τον έλεγχο των συμπτωμάτων και τη μείωση του κινδύνου. Μερικά παραδείγματα με ισχυρή απόδειξη είναι:

  • Οδηγίες για διακοπή καπνίσματος: ενθάρρυνση των καπνιστών να κόψουν το κάπνισμα με παραπομπή σε συμβουλευτικές ομάδες και υπηρεσίες. Συμβουλές στους γονείς και τους ανθρώπους που φροντίζουν παιδιά με άσθμα να απαγορεύσουν το κάπνισμα σε δωμάτια/αυτοκίνητα όπου βρίσκονται αυτά
  • Φυσική δραστηριότητα: ενθάρρυνση των ασθενών με άσθμα να υιοθετήσουν μια τακτική φυσική δραστηριότητα, αλλά και οδηγίες για τη διαχείριση του βρογχόσπασμου που εκλύεται με την άσκηση.
  • Επαγγελματικό άσθμα: αναγνώριση και άμεση απομάκρυνση των ευαισθητοποιητών στον επαγγελματικό χώρο και αν υπάρχει δυνατότητα παραπομπή των ασθενών σε ειδικό ιατρό εργασίας
  • Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη περιλαμβανομένης της ασπιρίνης: αποφυγή συνταγογράφησης και χρήση εναλλακτικών φαρμάκων
  • Τεχνικές αναπνοής: μπορεί να είναι χρήσιμο συμπλήρωμα της αγωγής

Τέλος, μερικοί συχνοί παράγοντες πρόκλησης για τα συμπτώματα του άσθματος (π.χ άσκηση, γέλιο) ΔΕΝ πρέπει να αποφεύγονται και κάποιοι άλλοι (π.χ. ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού, άγχος) είναι δύσκολο να αποφευχθούν και πρέπει απλώς να αντιμετωπίζονται όταν εμφανιστούν 23.

9. Σύνδρομο Αλληλοεπικάλυψης Άσθματος – ΧΑΠ (ACOS)

Θα ήταν χρήσιμο σ’ αυτό το σημείο να αναφερθούμε σε μια καινούρια κλινική οντότητα, (φαινότυπο ή διαγνωστικό ορισμό) που χαρακτηρίζει ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών που εμφανίζονται με συμπτώματα χρόνιας αποφρακτικής νόσου των αεραγωγών αλλά έχουν χαρακτηριστικά τόσο άσθματος όσο και ΧΑΠ. Έχουν προταθεί διάφοροι διαγνωστικοί ορισμοί για αυτούς τους ασθενείς, οι περισσότεροι περιλαμβάνουν τη λέξη «αλληλοεπικάλυψη» και το θέμα έχει μελετηθεί εκτενώς.  Μια κοινώς αποδεκτή περιγραφή του ACOSπου χρησιμοποιείται για κλινική χρήση είναι η ακόλουθη: επίμονος περιορισμός της ροής του αέρα με αρκετά χαρακτηριστικά που συνήθως συσχετίζονται με το άσθμα και αρκετά χαρακτηριστικά που συνήθως συσχετίζονται με τη ΧΑΠ. Ως εκ τούτου, το ACOSπροσδιορίζεται από τα κοινά χαρακτηριστικά που μοιράζεται, τόσο με το άσθμα, όσο και με τη ΧΑΠ.

Τα κύρια σημεία που προκύπτουν από τις διεθνείς ομοφωνίες για την ΧΑΠ και το άσθμα (GOLDκαι GINA) είναι τα εξής:

  • Η διάκριση του άσθματος από τη ΧΑΠ μπορεί να είναι προβληματική, ιδιαίτερα σε καπνιστές και μεγαλύτερους ηλικιακά ασθενείς
  • Το ACOSπροσδιορίζεται από τα κοινά χαρακτηριστικά, που μοιράζεται, τόσο με το άσθμα, όσο και με τη ΧΑΠ
  • Συστήνεται μια διαγνωστική προσέγγιση σε βήματα, που περιλαμβάνει την αναγνώριση της παρουσίας χρόνιας νόσου των αεραγωγών, την ταξινόμηση της κλινικής συνδρομής ως άσθμα, ΧΑΠ ή ACOS, την επιβεβαίωση με σπιρομέτρηση και, αν χρειάζεται, την παραπομπή για ειδικές εξετάσεις
  • Αν και η αρχική αναγνώριση και θεραπεία του ACOSμπορούν να γίνουν στην πρωτοβάθμια περίθαλψη, συστήνεται η παραπομπή για διερεύνηση προς επιβεβαίωση της διάγνωσης, δεδομένου ότι η έκβαση του ACOSείναι συχνά χειρότερη απ’αυτήν του άσθματος και της ΧΑΠ ξεχωριστά
  • Η επιλογή της αρχικής θεραπείας πρέπει να εξασφαλίζει ότι:
    • Οι ασθενείς με χαρακτηριστικά άσθματος λαμβάνουν την κατάλληλη θεραπεία ελέγχου περιλαμβανομένων των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και όχι μακράς διάρκειας δράσης βρογχοδιασταλτικά φάρμακα ως μονοθεραπεία και
    • Οι ασθενείς με ΧΑΠ λαμβάνουν την κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά φάρμακα ή σταθερό συνδυασμό, αλλά όχι εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή ως μονοθεραπεία
  • Η περιγραφή του Συνδρόμου Αλληλοεπικάλυψης Άσθματος – ΧΑΠ (ACOS) έχει ως στόχο να οδηγήσει σε περαιτέρω μελέτη των χαρακτηριστικών και των θεραπειών αυτού του κοινού κλινικού προβλήματος.

Βιβλιογραφία

1.      Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, Pfeffer J, Barnes PJ, Chung KF. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003; 22:478–83.

2.       Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:405–13.

3.      Thomsen SF, Ulrik CS, Larsen K, Backer V. Change in prevalence of asthma in Danish children and adolescents. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92:506–11.

4.       Ward GWJ, Woodfolk JA, Hayden ML, Jackson S, Platts-Mills TA. Treatment of late-onset asthma with fluconazole. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:541–6.

5.      Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. New Engl J Med 1989; 320:271–7.

6.      Beeh KM, Ksoll M, Buhl R. Elevation of total serum immunoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals. Eur Respir J 2000; 16:609–14.

7.      Ward GW, Karlsson G, Rose G, Platts-Mills TAE. Trichophyton asthma: sensitization of bronchi and upper airways to a dermatophyte antigen. Lancet 1989; 1:859–62.

8.      Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:252–62.

9.      Rackemann FM, Burrage WS, Irwin JW. Intrinsic asthma. Postgrad Med 1950; 8:134–40.

10.  Kowalski ML. Aspirin-sensitive rhinosinusitis and asthma. Clin Allergy Immunol 2007; 19:147–75.

11.  Humbert M, Menz G, Ying S et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences. Immunol Today 1999; 20:528–33.

12.  Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Immunol Rev 2008; 8:183–92. atic subjects and atopic and normal control subjects. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:697–704.

13.  Johnston SL, Martin RJ. Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae: a role in asthma pathogenesis? Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1078–89.

14.  Seggev JS, Sedmak GV, Kurup VP. Isotype-specific antibody responses to acute Mycoplasma pneumoniae infection. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 77:67–73.

15.  Koh YY, Park Y, Lee HJ, Kim CK. Levels of interleukin-2, interferon-gamma, and interleukin-4 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with Mycoplasma pneumonia: implication of tendency toward increased immunoglobulin E production. Pediatrics 2001; 107:E39.

16.  Βachert C, Gevaert P, Zhang N, van Zele T, Perez-Novo C. Role of staphylococcal superantigens in airway disease. Chem Immunol Allergy 2007; 93:214–36.

17.  Bachert C, Zhang N, Patou J, van Zele T, Gevaert P. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:34–8. oteins. Immunol Rev 2008; 225:226–43. 31 Herz U, Ruckert R, Wollenhaupt K et al.

18.  Szczeklik A, Nizankowska E, Serafin A, Dyczek A, Duplaga M, Musial J. Autoimmune phenomena in bronchial asthma with special reference to aspirin intolerance. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1753–6.

19.  Sun RS, Chen XH, Liu RQ, Cheng TM, Ran XZ, Yang T. Autoantibodies to the high-affinity IgE receptor in patients with asthma. Asian Pac J Allergy Immunol 2008; 26:19– 22.

20.  Nahm DH, Lee YE, Yim EJ et al. Identification of cytokeratin 18 as a bronchial epithelial autoantigen associated with nonallergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1536–9.

21.   Nahm DH, Lee KH, Shin JY, Ye YM, Kang Y, Park HS. Identification of alpha-enolase as an autoantigen associated with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:376–81.

22.  Kwon B, Lee HA, Choi GS, Ye YM, Nahm DH, Park HS. Increased IgG antibody-induced cytotoxicity against airway epithelial cells in patients with nonallergic asthma. J Clin Immunol 2009 (in press).

23.   Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008; 31:143–78.

24.   Avila PC. Does anti-IgE therapy help in asthma? Efficacy and controversies. Annu Rev Med 2007; 58:185–203.

25.  Yanagisawa C, Hanaki H, Natae T, Sunakawa K. Neutralization of staphylococcal exotoxins in vitro by human-origin intravenous immunoglobulin. J Infect Chemother 2007; 13:368–72.

26.  Εvans DJ, Cullinan P, Geddes DM. Cyclosporin as an oral corticosteroid sparing agent in stable asthma (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 2; CD002993. 54 Adcock IM, Caramori G, Chung KF.

27.  Adcock IM, Caramori G, Chung KF. New targets for drug development in asthma. Lancet 2008; 372:1073–87.

Υπεύθυνος αλληλογραφίας

Αναστασία Ν. Δημητρίου

Αλλεργιολόγος

Π. Σταύρου & Αντιόπης 1,Χαλκίδα

Τηλ. 2221087020- 6977677917

e-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.